A síndrome de Marfan (Marfan syndrome; MFS) é uma doença hereditária do tecido conjuntivo sistêmica autossômica dominante causada por mutação no gene da fibrilina-1 (FBN1). O gene FBN1 está localizado no braço longo do cromossomo 15 (15q21.1) e codifica as microfibrilas, um componente principal da matriz extracelular.
A prevalência é estimada em 1 em 3.000 a 5.000 pessoas, e globalmente é relatada como cerca de 20 por 100.000 pessoas2). Embora seja uma doença autossômica dominante, cerca de 25% dos casos ocorrem por mutações novas (de novo) e não devem ser negligenciados mesmo sem história familiar1).
Devido à fragilidade da matriz extracelular, ocorrem distúrbios multiorgânicos nos sistemas cardiovascular (aneurisma de aorta, dissecção aórtica), esquelético (alta estatura, aracnodactilia, escoliose) e oftalmológico (ectopia lentis, miopia, descolamento de retina, glaucoma). A complicação mais importante que afeta o prognóstico de vida é a dissecção aórtica, sendo essencial uma colaboração estreita com a cardiologia.
QO que é a síndrome de Marfan?
A
Doença hereditária do tecido conjuntivo, autossômica dominante, causada por mutação no gene FBN1, com incidência de 1 em 3.000 a 5.000 pessoas 1). Além de sintomas sistêmicos como aneurisma e dissecção aórtica, estatura alta e aracnodactilia, cerca de 60% apresentam ectopia lentis, com alto risco de miopia grave, descolamento de retina, glaucoma e catarata. Cerca de 25% dos casos são devidos a mutações de novo 1).
Pode estar associado a anormalidade na forma do cristalino (cristalino esférico). A gravidade varia de subluxação a luxação completa (deslocamento para a câmara anterior). A luxação para a câmara anterior é acompanhada de opacidade corneana e aumento da pressão intraocular.
Aneurisma e dissecção da aorta (complicação mais importante), prolapso da válvula mitral
Sistema respiratório
Pneumotórax espontâneo
Pele
Estrias cutâneas
Quanto às diferenças de sexo, a dilatação da raiz da aorta (92,1%) é mais proeminente em homens, enquanto o prolapso da válvula mitral (65,0%), a aracnodactilia (54,2%) e a escoliose (60,4%) são mais evidentes em mulheres1).
QNa síndrome de Marfan, para qual direção o cristalino se desloca?
A
O deslocamento é frequentemente superior ou súpero-temporal. Este é um importante ponto de diferenciação da homocistinúria (deslocamento inferior) e da síndrome de Weil-Marchesani (deslocamento inferior). É difícil de detectar sob miose, portanto, o exame com lâmpada de fenda sob midríase é essencial.
O gene causador é o FBN1 (15q21.1), que codifica a fibrilina-1, principal proteína estrutural das microfibrilas. A fibrilina-1 é essencial para manter a estrutura da zônula de Zinn (zônula ciliar), e mutações no FBN1 fragilizam a zônula, causando ectopia lentis.
A fibrilina mutante inibe a formação de multímeros da fibrilina normal (efeito dominante negativo). Além disso, mutações no FBN1 também estão envolvidas no aumento da sinalização de TGF-β3), levando a remodelação anormal do tecido conjuntivo em geral.
Herança autossômica dominante, com probabilidade de 50% de transmissão para os filhos. Cerca de 25% dos casos são mutações de novo, podendo ocorrer sem histórico familiar1). Há variação na gravidade dentro da mesma família (expressividade variável). A síndrome de Marfan neonatal (MFS neonatal) é a forma mais grave, com progressão rápida em múltiplos órgãos.
O diagnóstico clínico é baseado nos critérios de Ghent revisados (2010) 3). A dilatação da raiz da aorta (Z-score ≥2) juntamente com ectopia lentis confirma o diagnóstico. Oftalmologicamente, a posição do cristalino e as zônulas de Zinn são avaliadas com lâmpada de fenda após dilatação pupilar. O teste genético FBN1 também é útil e auxilia na triagem familiar.
Exames oftalmológicos regulares com dilatação pupilar devem ser realizados desde a infância e por toda a vida.
Correção refrativa: Prescrever óculos ou lentes de contato para miopia alta e astigmatismo irregular. 92% podem ser manejados com óculos 4). Em crianças, a correção precoce é importante para prevenir ambliopia.
Deslocamento leve: O manejo conservador (correção refrativa) é a base. Considere o risco de ambliopia funcional persistente4)
Deslocamento grave (quando atinge o eixo visual): A lensectomia é necessária
Método cirúrgico: A lensectomia pars plana (pars plana lensectomy) com vitrectomia anterior é o padrão1). O implante de LIO é feito com fixação escleral. O anel de tensão capsular (CTR) também é útil para estabilização capsular
Resultados cirúrgicos: Vários relatos mostram AVCC de 20/30 a 20/40 após PPV e lensectomia1)
Vitrectomia (PPV): Com tamponamento de óleo de silicone e fotocoagulação a laser endocular 1)
Encirclement escleral: Selecionado em casos de cristalino íntegro e rasgo anterior
Taxa de sucesso cirúrgico: Sucesso relatado em 86% dos casos1)
Fatores de dificuldade cirúrgica: Esclera fina, tendência à miose, rasgos múltiplos1)
Fotocoagulação a laser profilática: Considerar indicações de coagulação profilática para degeneração em treliça
QQuando operar a luxação do cristalino?
A
A cirurgia é indicada quando o deslocamento do cristalino atinge o eixo visual e causa deficiência visual significativa, ou quando a luxação para a câmara anterior causa opacidade corneana e aumento da pressão intraocular. Em pacientes jovens, o risco cirúrgico (como aprisionamento pupilar) é alto, portanto a decisão deve ser cuidadosa. A cirurgia padrão é a vitrectomia via pars plana com lensectomia, e espera-se uma acuidade visual corrigida máxima de 20/30 a 20/40 no pós-operatório1).
Mutações no FBN1 causam anormalidades na proteína fibrilina-1, levando à ruptura da estrutura das microfibrilas.
Zônula de Zinn → Deslocamento do Cristalino
A fibrilina-1 é o principal componente da zônula de Zinn (zônula ciliar). Mutações no FBN1 enfraquecem as microfibrilas e rompem a zônula de Zinn. O cristalino desloca-se para cima e para o lado temporal superior, podendo progredir de subluxação para luxação completa.
A fibrilina mutante inibe a formação de multímeros de fibrilina normal (efeito dominante negativo).
Esclera e eixo ocular → Miopia e descolamento de retina
A fibrilina-1 também está distribuída na esclera, e a mutação FBN1 causa afinamento e dilatação escleral 8). O comprimento axial aumenta, resultando em miopia axial, e a retina é esticada. Formam-se degenerações em treliça periféricas, que se tornam pontos de partida para o descolamento regmatogênico da retina (DRR).
Aumento da sinalização de TGF-β: A mutação FBN1 reduz a capacidade de sequestro de TGF-β, aumentando a sinalização de TGF-β 3). Isso acelera o remodelamento anormal do tecido conjuntivo, contribuindo para a fragilidade da parede aórtica e anormalidades esqueléticas.
Mecanismo do glaucoma: Anormalidades na estrutura do ângulo e alterações na dinâmica do humor aquoso aumentam o risco de glaucoma. No glaucoma pigmentar, a dispersão de pigmento associada à iridodonese (iridodonesis) é postulada como obstruindo a malha trabecular.
Em um estudo de acompanhamento de 10 anos em pacientes com síndrome de Marfan por Sandvik et al. (2019), foram relatados padrões de progressão de longo prazo de ectopia lentis e descolamento de retina5), indicando a importância do manejo oftalmológico regular iniciado na infância.
Fan et al. (2014) relataram fatores de risco para complicações após lensectomia-vitrectomia (idade e presença ou ausência de implante de LIO) 6). A aplicação da cirurgia de catarata assistida por laser de femtosegundo em casos de fragilidade da zônula de Zinn também foi relatada, com alguns casos alcançando AVCC pós-operatória de 20/20 a 20/25 1).
Como a sinalização aumentada de TGF-β é central na patologia, ensaios clínicos com losartana (BRA) para inibir a dilatação aórtica estão em andamento 3). Como aplicação na área oftalmológica, pesquisas básicas sobre terapias direcionadas às vias relacionadas ao TGF-β também estão sendo realizadas.
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