La sindrome di Marfan (MFS) è una malattia sistemica del tessuto connettivo ereditaria autosomica dominante causata da una mutazione del gene della fibrillina-1 (FBN1). Il gene FBN1 si trova sul braccio lungo del cromosoma 15 (15q21.1) e codifica per le microfibrille, componenti principali della matrice extracellulare.
La prevalenza è stimata in 1 persona su 3.000-5.000, e a livello mondiale è riportata a circa 20 persone ogni 100.000 abitanti2). Sebbene sia una malattia autosomica dominante, circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni de novo e non deve essere trascurato anche in assenza di storia familiare1).
A causa della fragilità della matrice extracellulare, si verificano danni multi-organo ai sistemi cardiovascolare (aneurisma aortico, dissezione aortica), scheletrico (alta statura, aracnodattilia, scoliosi) e oftalmico (sublussazione del cristallino, miopia, distacco di retina, glaucoma). La complicanza più importante che influenza la prognosi vitale è la dissezione aortica, ed è essenziale una stretta collaborazione con un cardiologo.
QChe tipo di malattia è la sindrome di Marfan?
A
Malattia ereditaria del tessuto connettivo a trasmissione autosomica dominante causata da mutazione del gene FBN1, con un’incidenza di 1 persona su 3.000-5.000 1). Oltre ai sintomi sistemici come aneurisma/dissezione aortica, alta statura e aracnodattilia, circa il 60% dei pazienti presenta ectopia lentis, con alto rischio di miopia elevata, distacco di retina, glaucoma e cataratta. Circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni de novo 1).
Frequenza: circa il 60%. Caratteristica oftalmologica più importante della MFS.
Direzione della lussazione: spesso verso l’alto o in alto-temporale. Utile per la diagnosi differenziale con l’omocistinuria (lussazione verso il basso).
Può essere associata ad anomalia della forma del cristallino (sferofachia). Il grado varia dalla sublussazione alla lussazione completa (spostamento in camera anteriore); la lussazione in camera anteriore comporta opacità corneale e aumento della pressione intraoculare.
Miopia
Miopia assiale: molti casi presentano miopia elevata.
L’assottigliamento e la dilatazione della sclera dovuti ad anomalia della fibrillina-1 portano ad allungamento della lunghezza assiale8).
Il 92% dei casi viene gestito con correzione refrattiva tramite occhiali4).
Malattie retiniche
Degenerazione a reticolo: Frequentemente associata alla periferia retinica.
Alta statura, aracnodattilia, scoliosi, palato ogivale
Sistema cardiovascolare
Aneurisma aortico, dissezione aortica (complicanza più importante), prolasso della valvola mitrale
Sistema respiratorio
Pneumotorace spontaneo
Pelle
Strie cutanee
Per quanto riguarda le differenze di sesso, negli uomini è più marcata la dilatazione della radice aortica (92,1%), mentre nelle donne sono più frequenti il prolasso della valvola mitrale (65,0%), l’aracnodattilia (54,2%) e la scoliosi (60,4%)1).
QIn quale direzione si sposta il cristallino nella sindrome di Marfan?
A
Lo spostamento è più spesso verso l’alto o verso l’alto-temporale. Questo è un importante punto di differenziazione dall’omocistinuria (spostamento verso il basso) e dalla sindrome di Weill-Marchesani (spostamento verso il basso). È difficile da rilevare in miosi, quindi è essenziale un esame con lampada a fessura in midriasi.
Il gene responsabile è FBN1 (15q21.1), che codifica per la fibrillina-1, una proteina strutturale principale delle microfibrille. La fibrillina-1 è essenziale per il mantenimento della zonula di Zinn (zonula ciliare). Le mutazioni di FBN1 indeboliscono la zonula, causando ectopia lentis.
La fibrillina mutata inibisce la formazione di multimeri di fibrillina normale (effetto dominante negativo). Inoltre, le mutazioni di FBN1 sono coinvolte nell’aumento della segnalazione TGF-β3), portando a un rimodellamento anomalo del tessuto connettivo.
La trasmissione è autosomica dominante, con un rischio del 50% per i figli. Circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni de novo, senza storia familiare1). La gravità varia all’interno della stessa famiglia (espressività variabile). La sindrome di Marfan neonatale è la forma più grave, con progressione rapida multiorgano.
Esame con lampada a fessura in midriasi: verifica della posizione del cristallino, dello stato delle zonule di Zinn e dell’iridodonesi. Esame più importante.
Esame del fondo oculare: presenza di degenerazione a reticolo retinico, lacerazioni e distacco di retina.
La diagnosi clinica si basa sui criteri di Ghent rivisti (2010) 3). La coesistenza di dilatazione della radice aortica (Z-score ≥ 2) ed ectopia lentis conferma la diagnosi. Dal punto di vista oftalmologico, la posizione del cristallino e le zonule di Zinn vengono valutate mediante esame con lampada a fessura in midriasi. Il test genetico FBN1 è utile anche per lo screening familiare.
Effettuare regolari esami oculistici in midriasi dall’infanzia per tutta la vita.
Correzione refrattiva: Prescrivere occhiali o lenti a contatto per miopia elevata e astigmatismo irregolare. Il 92% dei casi è gestibile con occhiali4). Nei bambini, la correzione precoce è importante per prevenire l’ambliopia.
Ectopia lieve: Gestione conservativa (correzione refrattiva) di base. Tenere presente il rischio di ambliopia funzionale persistente4)
Ectopia grave (che coinvolge l’asse visivo): Necessaria estrazione del cristallino
Metodo chirurgico: Lensectomia pars plana + vitrectomia anteriore è lo standard1). Impianto di IOL con fissazione sclerale. Utile anche la stabilizzazione capsulare con CTR (anello di tensione capsulare)
Risultati chirurgici: Diversi report di BCVA 20/30–20/40 dopo PPV + lensectomia1)
Vitrectomia (PPV) : Tamponamento con olio di silicone, fotocoagulazione endolaser in combinazione1)
Cerchiaggio sclerale: scelto in caso di cristallino presente e rottura anteriore
Tasso di successo chirurgico: riportato successo nell’86% dei casi1)
Fattori di difficoltà chirurgica: sclera sottile, tendenza al miosi, rotture multiple1)
Fotocoagulazione laser profilattica: valutare l’indicazione alla coagulazione profilattica per la degenerazione a palizzata
QQuando operare l'ectopia del cristallino?
A
L’intervento chirurgico è indicato quando la lussazione del cristallino interessa l’asse visivo e causa un significativo deficit visivo, o quando una lussazione in camera anteriore provoca opacità corneale e aumento della pressione intraoculare. Nei pazienti giovani, il rischio chirurgico (come il capture pupillare) è elevato, quindi la decisione deve essere presa con cautela. La vitrectomia pars plana è la procedura standard e dopo l’intervento è atteso un BCVA di 20/30–20/40 1).
Le mutazioni di FBN1 causano un’anomalia della proteina fibrillina-1, alterando la struttura delle microfibrille.
Zonula di Zinn → Lussazione del cristallino
La fibrillina-1 è un componente principale della zonula di Zinn (zonula ciliare). Le mutazioni di FBN1 indeboliscono le microfibrille, portando alla rottura della zonula di Zinn. Il cristallino si sposta verso l’alto e in direzione temporale superiore, potendo progredire da sublussazione a lussazione completa.
La fibrillina mutata inibisce la formazione di multimeri della fibrillina normale (effetto dominante negativo).
Sclera e asse oculare → Miopia e distacco di retina
La fibrillina-1 è distribuita anche nella sclera; una mutazione FBN1 causa assottigliamento e dilatazione della sclera8). L’asse oculare si allunga, provocando miopia assiale, e la retina viene stirata. Si formano degenerazioni a reticolo periferiche, che costituiscono il punto di partenza per un distacco di retina regmatogeno (RRD).
Aumento della segnalazione TGF-β: La mutazione FBN1 riduce la capacità di sequestrare il TGF-β, portando a un aumento della segnalazione TGF-β 3). Ciò promuove un rimodellamento anomalo del tessuto connettivo, contribuendo all’indebolimento della parete aortica e ad anomalie scheletriche.
Meccanismo del glaucoma: Anomalie della struttura dell’angolo e alterazioni della dinamica dell’umore acqueo aumentano il rischio di glaucoma. Nel glaucoma pigmentario, si ipotizza che la dispersione di pigmento associata all’iridodonesi ostruisca il trabecolato.
Lo studio di follow-up a 10 anni di Sandvik et al. (2019) su pazienti con sindrome di Marfan ha riportato i pattern di progressione a lungo termine dell’ectopia lentis e del distacco di retina5), evidenziando l’importanza di una gestione oftalmologica regolare iniziata nell’infanzia.
Fan et al. (2014) hanno riportato i fattori di rischio per complicanze dopo lensectomia-vitrectomia (età, presenza o assenza di impianto IOL)6). È stata anche riportata l’applicazione della chirurgia della cataratta assistita da laser a femtosecondi in casi di fragilità delle zonule di Zinn, con alcuni casi che hanno raggiunto un BCVA postoperatorio di 20/20–20/251).
Poiché l’iperattivazione della segnalazione TGF-β è al centro della patologia, è in corso uno studio clinico con losartan (ARB) per inibire la dilatazione aortica3). Per l’applicazione in oftalmologia, sono in corso anche ricerche di base su terapie mirate alla via del TGF-β.
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Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
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