Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine autosomal-dominant vererbte systemische Bindegewebserkrankung, die durch eine Mutation im Fibrillin-1-Gen (FBN1) verursacht wird. Das FBN1-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 15 (15q21.1) und kodiert für Mikrofibrillen, die Hauptbestandteile der extrazellulären Matrix.
Die Prävalenz wird auf 1 von 3.000 bis 5.000 Personen geschätzt, weltweit wird sie mit etwa 20 pro 100.000 Einwohnern angegeben2). Obwohl es autosomal-dominant vererbt wird, treten etwa 25 % der Fälle als Neumutationen (de novo) auf und sollten auch ohne Familienanamnese nicht übersehen werden1).
Aufgrund der Fragilität der extrazellulären Matrix kommt es zu Multiorganschäden im kardiovaskulären (Aortenaneurysma, Aortendissektion), skelettalen (Hochwuchs, Arachnodaktylie, Skoliose) und ophthalmologischen System (Linsenluxation, Myopie, Netzhautablösung, Glaukom). Die wichtigste Komplikation, die die Lebensprognose beeinflusst, ist die Aortendissektion, und eine enge Zusammenarbeit mit einem Kardiologen ist unerlässlich.
QWas ist das Marfan-Syndrom für eine Erkrankung?
A
Autosomal-dominante Bindegewebserkrankung aufgrund einer FBN1-Genmutation, die bei 1 von 3.000 bis 5.000 Personen auftritt 1). Neben systemischen Symptomen wie Aortenaneurysma/-dissektion, Hochwuchs und Arachnodaktylie kommt es bei etwa 60 % zu einer Linsenluxation (Ectopia lentis), mit hohem Risiko für starke Myopie, Netzhautablösung, Glaukom und Katarakt. Etwa 25 % der Fälle sind auf De-novo-Mutationen zurückzuführen 1).
Häufigkeit: ca. 60 %. Wichtigstes ophthalmologisches Merkmal des MFS.
Luxationsrichtung: meist nach oben oder oben-temporal. Nützlich zur Abgrenzung von Homocystinurie (Luxation nach unten).
Bei Miosis schwer zu erkennen. Eine Spaltlampenuntersuchung unter Mydriasis ist obligatorisch.
Kann mit einer Linsenformanomalie (Sphärophakie) einhergehen. Der Grad reicht von Subluxation bis zur vollständigen Luxation (Verlagerung in die Vorderkammer); bei Luxation in die Vorderkammer treten Hornhauttrübung und erhöhter Augeninnendruck auf.
Myopie
Axiale Myopie: Viele Fälle weisen eine hohe Myopie auf.
Die durch Fibrillin-1-Anomalie verursachte Skleraverdünnung und -erweiterung führt zu einer Verlängerung der Achsenlänge8).
92 % werden durch Brillenkorrektur behandelt4).
Netzhauterkrankungen
Gitterförmige Degeneration: Tritt häufig in der Netzhautperipherie auf.
Geschlechtsunterschiede: Bei Männern ist die Aortenwurzeldilatation (92,1 %) ausgeprägter, während bei Frauen Mitralklappenprolaps (65,0 %), Arachnodaktylie (54,2 %) und Skoliose (60,4 %) häufiger auftreten1).
QIn welche Richtung verlagert sich die Linse beim Marfan-Syndrom?
A
Die Verlagerung erfolgt meist nach oben oder oben-temporal. Dies ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zur Homocystinurie (Verlagerung nach unten) und zum Weill-Marchesani-Syndrom (Verlagerung nach unten). Unter Miosis ist die Erkennung schwierig, daher ist eine Spaltlampenuntersuchung unter Mydriasis erforderlich.
Das verantwortliche Gen ist FBN1 (15q21.1), das Fibrillin-1 kodiert, ein Hauptprotein der Mikrofibrillen. Fibrillin-1 ist für die Aufrechterhaltung der Zonula Zinnii (Ziliarkörper-Zonula) unerlässlich. Mutationen in FBN1 schwächen die Zonula und führen zu einer Linsenluxation.
Mutiertes Fibrillin hemmt die Bildung von Multimeren aus normalem Fibrillin (dominant-negativer Effekt). Darüber hinaus sind FBN1-Mutationen an der Überaktivierung des TGF-β-Signalwegs beteiligt3), was zu einer abnormalen Bindegewebsumgestaltung führt.
Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit einem Risiko von 50 % für die Nachkommen. Etwa 25 % der Fälle sind auf De-novo-Mutationen zurückzuführen, ohne familiäre Vorbelastung1). Die Schwere variiert innerhalb derselben Familie (variable Expressivität). Das neonatale Marfan-Syndrom ist die schwerste Form mit rascher Multiorganbeteiligung.
Die klinische Diagnose basiert auf den revidierten Ghent-Kriterien (2010) 3). Das gleichzeitige Vorliegen einer Aortenwurzeldilatation (Z-Score ≥ 2) und einer Linsenluxation bestätigt die Diagnose. Ophthalmologisch werden die Linsenposition und die Zonula Zinnii mittels Spaltlampenmikroskopie unter Mydriasis beurteilt. Der FBN1-Gentest ist ebenfalls nützlich und hilft bei der Familienuntersuchung.
Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen unter Pupillenerweiterung von der Kindheit bis zum Lebensende durchführen.
Refraktionskorrektur: Bei starker Kurzsichtigkeit und unregelmäßigem Astigmatismus werden Brillen oder Kontaktlinsen verordnet. 92% der Fälle können mit einer Brille versorgt werden4). Bei Kindern ist eine frühzeitige Korrektur zur Vorbeugung einer Amblyopie wichtig.
Vitrektomie (PPV) : Silikonöltamponade, Endolaser-Photokoagulation in Kombination1)
Sklerale Buckelchirurgie: Wahl bei vorhandener Linse und vorderem Riss
Operationserfolgsrate: In 86 % der Fälle wird ein Erfolg berichtet1)
Erschwerende Faktoren für die Operation: Dünne Sklera, Miosisneigung, multiple Risse1)
Prophylaktische Laserphotokoagulation: Indikation zur prophylaktischen Koagulation bei Gitterdegeneration prüfen
QWann wird eine Linsenluxation operiert?
A
Eine Operation ist indiziert, wenn die Linsenluxation die Sehachse betrifft und zu einer signifikanten Sehbehinderung führt, oder wenn eine Luxation in die Vorderkammer Hornhauttrübung und erhöhten Augeninnendruck verursacht. Bei jungen Patienten ist das Operationsrisiko (z. B. Pupilleneinklemmung) hoch, daher ist eine sorgfältige Entscheidungsfindung erforderlich. Die Pars-plana-Vitrektomie ist der Standardeingriff, und postoperativ kann ein BCVA von 20/30 bis 20/40 erwartet werden 1).
6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus
FBN1-Mutationen führen zu einer Anomalie des Fibrillin-1-Proteins, wodurch die Mikrofibrillenstruktur gestört wird.
Zonula Zinnii → Linsenluxation
Fibrillin-1 ist ein Hauptbestandteil der Zonula Zinnii (Ziliarkörper-Zonula). FBN1-Mutationen schwächen die Mikrofibrillen, was zum Reißen der Zonula Zinnii führt. Die Linse verschiebt sich nach oben und oben-temporal und kann von einer Subluxation zu einer vollständigen Luxation fortschreiten.
Mutiertes Fibrillin hemmt die Multimerbildung von normalem Fibrillin (dominant-negativer Effekt).
Sklera und Augenachse → Myopie und Netzhautablösung
Fibrillin-1 ist auch in der Sklera verteilt; eine FBN1-Mutation führt zu einer Verdünnung und Erweiterung der Sklera8). Die Augenachse verlängert sich, was zu axialer Myopie führt, und die Netzhaut wird gedehnt. Es bilden sich periphere Gitterdegenerationen, die den Ausgangspunkt für eine rhegmatogene Netzhautablösung (RRD) darstellen.
Erhöhte TGF-β-Signalgebung: Die FBN1-Mutation verringert die Fähigkeit, TGF-β zu sequestrieren, was zu einer erhöhten TGF-β-Signalgebung führt 3). Dies fördert eine abnorme Bindegewebsumgestaltung und trägt zur Schwächung der Aortenwand und zu Skelettanomalien bei.
Mechanismus des Glaukoms: Anomalien der Kammerwinkelstruktur und Veränderungen der Kammerwasserdynamik erhöhen das Glaukomrisiko. Beim Pigmentglaukom wird angenommen, dass eine Pigmentdispersion im Zusammenhang mit Iridodonesis das Trabekelwerk verstopft.
Die 10-Jahres-Follow-up-Studie von Sandvik et al. (2019) bei Patienten mit Marfan-Syndrom berichtete über langfristige Progressionsmuster von Linsenluxation und Netzhautablösung5) und unterstreicht die Bedeutung einer regelmäßigen augenärztlichen Betreuung, die bereits im Kindesalter beginnt.
Fan et al. (2014) berichteten über Risikofaktoren für Komplikationen nach Lensektomie-Vitrektomie (Alter, Vorhandensein oder Fehlen einer IOL-Implantation)6). Die Anwendung der femtosekundenlaserassistierten Kataraktchirurgie bei Fällen mit Zonulainsuffizienz wurde ebenfalls berichtet, wobei einige Fälle eine postoperative BCVA von 20/20 bis 20/25 erreichten1).
Da die Überaktivierung des TGF-β-Signalwegs im Zentrum der Pathologie steht, läuft eine klinische Studie zur Hemmung der Aortendilatation mit Losartan (ARB)3). Für die Anwendung in der Augenheilkunde wird auch Grundlagenforschung zu Therapien durchgeführt, die auf den TGF-β-Signalweg abzielen.
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Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
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