Hội chứng Marfan (Marfan syndrome; MFS) là một bệnh mô liên kết toàn thân di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen fibrillin-1 (FBN1). Gen FBN1 nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 15 (15q21.1) và mã hóa vi sợi, một thành phần chính của chất nền ngoại bào.
Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1 trên 3.000 đến 5.000 người, và trên toàn cầu được báo cáo là khoảng 20 trên 100.000 người2). Mặc dù là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, khoảng 25% trường hợp xảy ra do đột biến mới (de novo) và không nên bỏ sót ngay cả khi không có tiền sử gia đình1).
Do sự yếu kém của chất nền ngoại bào, các rối loạn đa cơ quan xảy ra ở hệ tim mạch (phình động mạch chủ, bóc tách động mạch chủ), hệ xương (chiều cao vượt trội, ngón tay nhện, vẹo cột sống) và nhãn khoa (lệch thể thủy tinh, cận thị, bong võng mạc, glôcôm). Biến chứng quan trọng nhất ảnh hưởng đến tiên lượng sống là bóc tách động mạch chủ, và sự phối hợp chặt chẽ với khoa tim mạch là rất cần thiết.
Bệnh mô liên kết di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen FBN1, với tần suất 1/3.000–5.000 người 1). Ngoài các triệu chứng toàn thân như phình động mạch chủ và bóc tách, chiều cao vượt trội, ngón tay hình nhện, khoảng 60% bệnh nhân bị lệch thể thủy tinh, với nguy cơ cao cận thị nặng, bong võng mạc, glôcôm và đục thủy tinh thể. Khoảng 25% trường hợp do đột biến mới 1).
Lệch thể thủy tinh (ectopia lentis)
Tần suất: Khoảng 60%. Đặc điểm mắt quan trọng nhất của MFS.
Hướng lệch: Thường lên trên hoặc trên-thái dương. Hữu ích để phân biệt với bệnh niệu homocystin (lệch xuống dưới).
Khó phát hiện khi đồng tử co. Khám bằng đèn khe dưới tình trạng giãn đồng tử là bắt buộc.
Có thể kèm theo bất thường hình dạng thủy tinh thể (thủy tinh thể hình cầu). Mức độ từ bán trật đến trật hoàn toàn (di chuyển vào tiền phòng). Trật vào tiền phòng kèm đục giác mạc và tăng nhãn áp.
Cận thị
Cận thị trục: Thường biểu hiện cận thị nặng.
Bất thường fibrillin-1 gây mỏng và giãn củng mạc, dẫn đến kéo dài trục nhãn cầu8).
92% được điều chỉnh khúc xạ bằng kính mắt4).
Bệnh Võng Mạc
Thoái hóa dạng lưới: Thường gặp ở vùng ngoại vi võng mạc.
Bong võng mạc do rách (RRD): Xảy ra ở 8-38% bệnh nhân có lệch thủy tinh thể1).
Bong võng mạc hai bên cũng không hiếm gặp1). Cần theo dõi lâu dài.
Các Biến Chứng Mắt Khác
Glôcôm: 30-35% phát triển trong suốt cuộc đời1). Có các loại góc mở, sắc tố và do thủy tinh thể.
Đục thủy tinh thể: Có xu hướng xuất hiện sớm hơn 10-20 năm so với dân số chung. Một số trường hợp xuất hiện trước 40 tuổi 1).
Lác: Gặp ở khoảng 19% trường hợp, cao hơn so với dân số chung (3-5%) 7).
U nguyên bào mạch máu và giác mạc to hiếm khi kết hợp 1).
| Hệ cơ quan | Triệu chứng chính |
|---|---|
| Hệ xương | Chiều cao vượt trội, ngón tay nhện (arachnodactyly), vẹo cột sống, vòm miệng cao |
| Hệ tim mạch | Phình động mạch chủ và bóc tách động mạch chủ (biến chứng quan trọng nhất), sa van hai lá |
| Hệ hô hấp | Tràn khí màng phổi tự phát |
| Da | Vết rạn da |
Về khác biệt giới tính, nam giới nổi bật với giãn gốc động mạch chủ (92,1%), trong khi nữ giới nổi bật với sa van hai lá (65,0%), ngón tay nhện (54,2%) và vẹo cột sống (60,4%)1).
Thường lệch lên trên hoặc lên trên và ra phía thái dương. Đây là điểm phân biệt quan trọng với bệnh homocystin niệu (lệch xuống dưới) và hội chứng Weil-Marchesani (lệch xuống dưới). Khó phát hiện khi đồng tử co, do đó cần khám đèn khe khi đồng tử giãn.
Gen gây bệnh là FBN1 (15q21.1), mã hóa fibrillin-1, protein cấu trúc chính của vi sợi. Fibrillin-1 cần thiết để duy trì cấu trúc dây chằng Zinn (dây chằng thể mi), và đột biến FBN1 làm dây chằng Zinn yếu đi, gây lệch thủy tinh thể.
Fibrillin đột biến ức chế sự hình thành đa phân tử của fibrillin bình thường (hiệu ứng ức chế trội). Ngoài ra, đột biến FBN1 còn liên quan đến tăng tín hiệu TGF-β3), gây ra tái cấu trúc bất thường của mô liên kết nói chung.
Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, xác suất di truyền cho con là 50%. Khoảng 25% trường hợp là đột biến mới (de novo), do đó có thể xảy ra mà không có tiền sử gia đình1). Có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng trong cùng một gia đình (biểu hiện thay đổi). Hội chứng Marfan sơ sinh (neonatal MFS) là dạng nặng nhất, tiến triển nhanh ở nhiều cơ quan.
Để chẩn đoán lâm sàng hội chứng Marfan, Tiêu chuẩn Ghent sửa đổi (2010) được sử dụng quốc tế3).
| Bệnh | Hình thể | Hướng lệch thể thủy tinh | Kiểu di truyền | Ghi chú đặc biệt |
|---|---|---|---|---|
| Hội chứng Marfan | Chiều cao lớn và ngón tay hình nhện | Trên và trên thái dương | AD (FBN1) | Phình động mạch chủ |
| Niệu homocystin | Chiều cao lớn | Dưới và dưới mũi | AR | Khuyết tật trí tuệ, huyết khối, tăng homocystin niệu |
| Hội chứng Weill-Marchesani | Chiều cao thấp, ngón tay ngắn | Dưới | AD/AR | Thể thủy tinh hình cầu, glôcôm góc đóng |
| Hội chứng Ehlers-Danlos | Tăng động khớp | Không xác định | AD/AR | Da giãn quá mức, mạch máu dễ vỡ |
Chẩn đoán lâm sàng dựa trên tiêu chuẩn Ghent sửa đổi (2010) 3). Giãn gốc động mạch chủ (Z-score ≥2) kết hợp với lệch thủy tinh thể xác nhận chẩn đoán. Về mặt nhãn khoa, vị trí thủy tinh thể và dây chằng Zinn được đánh giá bằng đèn khe sau khi giãn đồng tử. Xét nghiệm gen FBN1 cũng hữu ích và hỗ trợ sàng lọc gia đình.
Cần thực hiện khám mắt định kỳ với giãn đồng tử từ thời thơ ấu và suốt đời.
Chỉnh khúc xạ: Kê kính mắt hoặc kính áp tròng cho cận thị nặng và loạn thị không đều. 92% có thể kiểm soát bằng kính mắt 4). Ở trẻ em, chỉnh sửa sớm rất quan trọng để ngăn ngừa nhược thị.
Phẫu thuật được chỉ định khi lệch thể thủy tinh ảnh hưởng đến trục thị giác gây giảm thị lực rõ rệt, hoặc khi trật vào tiền phòng gây đục giác mạc và tăng nhãn áp. Ở người trẻ, nguy cơ phẫu thuật (như kẹt đồng tử) cao, do đó cần cân nhắc thận trọng. Phẫu thuật tiêu chuẩn là cắt dịch kính qua pars plana kết hợp cắt thể thủy tinh, và sau phẫu thuật có thể đạt thị lực chỉnh kính tối đa từ 20/30 đến 20/401).
Đột biến FBN1 gây bất thường protein fibrillin-1, dẫn đến phá vỡ cấu trúc vi sợi.
Dây chằng Zinn → Lệch thể thủy tinh
Fibrillin-1 là thành phần chính của dây chằng Zinn (dây chằng thể mi). Đột biến FBN1 làm vi sợi yếu đi và dây chằng Zinn bị đứt. Thể thủy tinh lệch lên trên và ra phía thái dương trên, có thể tiến triển từ bán trật đến trật hoàn toàn.
Fibrillin đột biến ức chế sự hình thành đa phân tử của fibrillin bình thường (hiệu ứng ức chế trội).
Củng mạc và trục nhãn cầu → Cận thị và bong võng mạc
Fibrillin-1 cũng phân bố ở củng mạc, và đột biến FBN1 làm củng mạc mỏng đi và giãn ra 8). Trục nhãn cầu dài ra gây cận thị trục, võng mạc bị kéo căng. Hình thành các thoái hóa dạng lưới ở vùng ngoại vi, trở thành điểm khởi đầu cho bong võng mạc do rách (RRD).
Tăng tín hiệu TGF-β: Đột biến FBN1 làm giảm khả năng cô lập TGF-β, dẫn đến tăng tín hiệu TGF-β 3). Điều này thúc đẩy tái cấu trúc mô liên kết bất thường, góp phần làm yếu thành động mạch chủ và các bất thường về xương.
Cơ chế glôcôm: Các bất thường về cấu trúc góc và thay đổi động học thủy dịch làm tăng nguy cơ glôcôm. Trong glôcôm sắc tố, sự phân tán sắc tố kèm theo rung mống mắt (iridodonesis) được cho là gây tắc nghẽn lưới bè.
Trong nghiên cứu theo dõi 10 năm trên bệnh nhân hội chứng Marfan của Sandvik và cộng sự (2019), đã báo cáo các mô hình tiến triển dài hạn của lệch thể thủy tinh và bong võng mạc 5), cho thấy tầm quan trọng của việc quản lý mắt định kỳ bắt đầu từ thời thơ ấu.
Fan và cộng sự (2014) đã báo cáo các yếu tố nguy cơ biến chứng sau phẫu thuật cắt thể thủy tinh-cắt dịch kính (tuổi và có hoặc không đặt IOL) 6). Việc áp dụng phẫu thuật đục thủy tinh thể hỗ trợ laser femtosecond trong các trường hợp dây chằng Zinn yếu cũng đã được báo cáo, với một số trường hợp đạt được BCVA sau phẫu thuật từ 20/20 đến 20/25 1).
Vì tín hiệu TGF-β tăng cao là trung tâm của bệnh lý, các thử nghiệm lâm sàng sử dụng losartan (ARB) để ức chế giãn động mạch chủ đang được tiến hành 3). Là ứng dụng trong lĩnh vực nhãn khoa, nghiên cứu cơ bản về liệu pháp nhắm vào các con đường liên quan đến TGF-β cũng đang được thực hiện.
