Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie systémique du tissu conjonctif héréditaire autosomique dominante due à une mutation du gène de la fibrilline-1 (FBN1). Le gène FBN1 est situé sur le bras long du chromosome 15 (15q21.1) et code pour les microfibrilles, composants majeurs de la matrice extracellulaire.
La prévalence est estimée à 1 personne sur 3 000 à 5 000, et dans le monde, elle est rapportée à environ 20 personnes pour 100 000 habitants2). Bien qu’il s’agisse d’une maladie autosomique dominante, environ 25 % des cas sont dus à des mutations de novo et ne doivent pas être négligés même en l’absence d’antécédents familiaux1).
En raison de la fragilité de la matrice extracellulaire, des atteintes multi-organiques surviennent dans les systèmes cardiovasculaire (anévrisme aortique, dissection aortique), squelettique (grande taille, arachnodactylie, scoliose) et ophtalmique (subluxation du cristallin, myopie, décollement de rétine, glaucome). La complication la plus importante affectant le pronostic vital est la dissection aortique, et une collaboration étroite avec un cardiologue est essentielle.
QQu'est-ce que le syndrome de Marfan ?
A
Maladie du tissu conjonctif héréditaire autosomique dominante due à une mutation du gène FBN1, survenant chez 1 personne sur 3 000 à 5 000 1). En plus des symptômes systémiques tels que l’anévrisme/dissection aortique, la grande taille et l’arachnodactylie, environ 60 % des patients présentent une ectopie du cristallin, avec un risque élevé de myopie forte, de décollement de la rétine, de glaucome et de cataracte. Environ 25 % des cas sont dus à une mutation de novo 1).
Fréquence : environ 60 %. Caractéristique ophtalmologique la plus importante du SMD.
Direction de la luxation : souvent vers le haut ou vers le haut et le côté temporal. Utile pour la différenciation de l’homocystinurie (luxation vers le bas).
Peut s’accompagner d’une anomalie de forme du cristallin (sphérophakie). Le degré varie de la subluxation à la luxation complète (déplacement dans la chambre antérieure) ; la luxation dans la chambre antérieure entraîne une opacité cornéenne et une augmentation de la pression intraoculaire.
Myopie
Myopie axile : De nombreux cas présentent une myopie forte.
L’amincissement et la dilatation de la sclère dus à une anomalie de la fibrilline-1 entraînent un allongement de la longueur axiale8).
92 % des cas sont gérés par correction optique avec des lunettes4).
Maladies rétiniennes
Dégénérescence en lattice: Fréquemment associée à la périphérie rétinienne.
Grande taille, arachnodactylie, scoliose, palais ogival
Système cardiovasculaire
Anévrisme aortique, dissection aortique (complication la plus importante), prolapsus de la valve mitrale
Système respiratoire
Pneumothorax spontané
Peau
Vergetures
En termes de différences entre les sexes, la dilatation de la racine aortique (92,1 %) est plus marquée chez les hommes, tandis que le prolapsus de la valve mitrale (65,0 %), l’arachnodactylie (54,2 %) et la scoliose (60,4 %) sont plus fréquents chez les femmes1).
QDans quelle direction le cristallin se déplace-t-il dans le syndrome de Marfan ?
A
Le déplacement est le plus souvent vers le haut ou vers le haut et le côté temporal. C’est un point de différenciation important avec l’homocystinurie (déplacement vers le bas) et le syndrome de Weill-Marchesani (déplacement vers le bas). Il est difficile à détecter sous myosis, donc un examen à la lampe à fente sous mydriase est essentiel.
Le gène responsable est FBN1 (15q21.1), qui code la fibrilline-1, une protéine majeure des microfibrilles. La fibrilline-1 est essentielle au maintien de la zonule de Zinn (zonule ciliaire). Les mutations de FBN1 fragilisent la zonule, entraînant une ectopie du cristallin.
La fibrilline mutée inhibe la formation de multimères de fibrilline normale (effet dominant négatif). De plus, les mutations de FBN1 sont impliquées dans l’hyperactivation de la voie TGF-β3), provoquant un remodelage anormal du tissu conjonctif.
La transmission est autosomique dominante, avec un risque de 50 % de transmission à l’enfant. Environ 25 % des cas sont dus à des mutations de novo, sans antécédents familiaux1). La sévérité varie au sein d’une même famille (expressivité variable). Le syndrome de Marfan néonatal est la forme la plus sévère, avec une progression rapide multi-organique.
Examen à la lampe à fente sous dilatation pupillaire : vérification de la position du cristallin, de l’état des zonules de Zinn et de l’iridodonèse. Examen le plus important.
Examen du fond d’œil : recherche de dégénérescence rétinienne en lattice, de déchirures et de décollement de la rétine.
Lentille sphérophakique, glaucome par fermeture de l’angle
Syndrome d’Ehlers-Danlos
Hypermobilité articulaire
Variable
AD/AR
Hyperextensibilité cutanée, fragilité vasculaire
QComment le syndrome de Marfan est-il diagnostiqué ?
A
Le diagnostic clinique est basé sur les critères de Ghent révisés (2010) 3). La coexistence d’une dilatation de la racine aortique (Z-score ≥ 2) et d’une ectopie du cristallin confirme le diagnostic. Sur le plan ophtalmologique, la position du cristallin et les zonules de Zinn sont évaluées par examen à la lampe à fente sous dilatation. Le test génétique FBN1 est également utile et peut aider à la recherche familiale.
Effectuer des examens ophtalmologiques réguliers sous dilatation pupillaire de l’enfance à la vie entière.
Correction de la réfraction : Prescrire des lunettes ou des lentilles de contact pour la myopie forte et l’astigmatisme irrégulier. 92% des cas peuvent être gérés avec des lunettes4). Chez les enfants, une correction précoce est importante pour prévenir l’amblyopie.
Ectopie légère : Prise en charge conservatrice (correction de la réfraction) de base. Garder à l’esprit le risque d’amblyopie fonctionnelle persistante4)
Ectopie sévère (impliquant l’axe visuel) : Extraction du cristallin nécessaire
Méthode chirurgicale : Lensectomie pars plana + vitrectomie antérieure est standard1). Insertion d’IOL par fixation sclérale. La stabilisation capsulaire par CTR (capsular tension ring) est également utile
Résultats chirurgicaux : Plusieurs rapports de BCVA 20/30 à 20/40 après PPV + lensectomie1)
Vitrectomie (PPV) : Tamponnade à l’huile de silicone, photocoagulation au laser endoculaire associée1)
Cerclage scléral : choisi en cas de cristallin présent et de déchirure antérieure
Taux de succès chirurgical : un succès est rapporté dans 86 % des cas1)
Facteurs de difficulté chirurgicale : sclère mince, tendance au myosis, déchirures multiples1)
Photocoagulation laser prophylactique : envisager l’indication de coagulation prophylactique pour la dégénérescence en palissade
QQuand opérer une ectopie du cristallin ?
A
La chirurgie est indiquée lorsque la luxation du cristallin affecte l’axe visuel et entraîne une altération significative de la vision, ou lorsqu’une luxation dans la chambre antérieure provoque une opacité cornéenne et une augmentation de la pression intraoculaire. Chez les jeunes patients, le risque chirurgical (comme la capture pupillaire) est élevé, donc la décision doit être prudente. La vitrectomie par la pars plana est la procédure standard, et une BCVA de 20/30 à 20/40 peut être attendue après l’opération 1).
Les mutations de FBN1 entraînent une anomalie de la protéine fibrilline-1, perturbant la structure des microfibrilles.
Zonule de Zinn → Luxation du cristallin
La fibrilline-1 est un composant majeur de la zonule de Zinn (zonule ciliaire). Les mutations de FBN1 fragilisent les microfibrilles, entraînant la rupture de la zonule de Zinn. Le cristallin se déplace vers le haut et le côté temporal supérieur, pouvant évoluer d’une subluxation à une luxation complète.
La fibrilline mutée inhibe la formation de multimères de fibrilline normale (effet dominant négatif).
Sclère et axe oculaire → Myopie et décollement de la rétine
La fibrilline-1 est également présente dans la sclère ; une mutation FBN1 entraîne un amincissement et une dilatation de la sclère8). L’axe oculaire s’allonge, provoquant une myopie axiale, et la rétine est étirée. Des dégénérescences en lattice périphériques se forment, constituant le point de départ d’un décollement de rétine rhegmatogène (RRD).
Augmentation de la signalisation TGF-β : La mutation FBN1 réduit la capacité de séquestration du TGF-β, entraînant une augmentation de la signalisation TGF-β 3). Cela favorise un remodelage anormal du tissu conjonctif, contribuant à la fragilisation de la paroi aortique et aux anomalies squelettiques.
Mécanisme du glaucome : Des anomalies de l’angle iridocornéen et des modifications de la dynamique de l’humeur aqueuse augmentent le risque de glaucome. Dans le glaucome pigmentaire, on suppose que la dispersion pigmentaire associée à l’iridodonésis obstrue le trabéculum.
L’étude de suivi sur 10 ans de patients atteints du syndrome de Marfan par Sandvik et al. (2019) a rapporté les schémas de progression à long terme de l’ectopie du cristallin et du décollement de la rétine5), soulignant l’importance d’une gestion ophtalmologique régulière débutée dès l’enfance.
Fan et al. (2014) ont rapporté les facteurs de risque de complications après lensectomie-vitrectomie (âge, présence ou non d’implant intraoculaire)6). L’application de la chirurgie de la cataracte assistée par laser femtoseconde aux cas de fragilité des zonules de Zinn a également été rapportée, avec des cas atteignant une BCVA postopératoire de 20/20 à 20/251).
Étant donné que l’hyperactivation de la signalisation TGF-β est au cœur de la pathologie, un essai clinique sur le losartan (ARB) pour inhiber la dilatation aortique est en cours3). En ophtalmologie, des recherches fondamentales sur des thérapies ciblant la voie TGF-β sont également menées.
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