Sindrom Marfan dan Komplikasi Mata

Poin-poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Sindrom Marfan (MFS) adalah penyakit jaringan ikat sistemik herediter dominan autosomal akibat mutasi gen FBN1, dengan prevalensi 1 dari 3.000–5.000 orang.
• Secara oftalmologis, sekitar 60% kasus menunjukkan ektopia lentis (dislokasi lensa), dengan pergeseran ke arah atas atau atas-temporal yang khas.
• Miopia tinggi (aksial), ablasi retina (seringkali regmatogen dengan latar degenerasi lattice), glaukoma (insidensi seumur hidup 30–35%), dan katarak sering menyertai.
• Diagnosis menggunakan kriteria Ghent yang direvisi (2010), dengan kombinasi dilatasi akar aorta dan ektopia lentis memastikan diagnosis.
• Karena ektopia lentis dapat terlewatkan saat miosis, pemeriksaan slit-lamp dengan midriasis sangat penting.
• Komplikasi paling serius adalah diseksi aorta; kolaborasi multidisiplin dengan kardiologi menentukan prognosis hidup.
• Jika pergeseran lensa mencapai sumbu visual, atau jika dislokasi ke bilik anterior menyebabkan peningkatan tekanan intraokular, maka pengangkatan lensa diindikasikan.

1. Apa itu Sindrom Marfan?

Sindrom Marfan (Marfan syndrome; MFS) adalah penyakit jaringan ikat sistemik herediter dominan autosomal yang disebabkan oleh mutasi gen fibrillin-1 (FBN1). Gen FBN1 terletak pada lengan panjang kromosom 15 (15q21.1) dan mengkode mikrofibril, komponen utama matriks ekstraseluler.

Prevalensi diperkirakan 1 dari 3.000 hingga 5.000 orang, dan dilaporkan secara global sekitar 20 per 100.000 orang²⁾. Meskipun merupakan penyakit dominan autosomal, sekitar 25% kasus terjadi karena mutasi baru (de novo) dan tidak boleh dilewatkan meskipun tidak ada riwayat keluarga¹⁾.

Karena kerapuhan matriks ekstraseluler, terjadi gangguan multi-organ pada sistem kardiovaskular (aneurisma aorta, diseksi aorta), sistem rangka (perawakan tinggi, arachnodaktili, skoliosis), dan oftalmologi (ektopia lentis, miopia, ablasi retina, glaukoma). Komplikasi paling penting yang mempengaruhi prognosis hidup adalah diseksi aorta, dan kolaborasi erat dengan kardiolog sangat penting.

Q Apa itu Sindrom Marfan?

A

Penyakit jaringan ikat herediter dominan autosomal akibat mutasi gen FBN1, dengan frekuensi 1 dari 3.000–5.000 orang ¹⁾. Selain gejala sistemik seperti aneurisma aorta dan diseksi, tinggi badan berlebih, dan arachnodactyly, sekitar 60% mengalami ektopia lentis, dengan risiko tinggi miopia berat, ablasi retina, glaukoma, dan katarak. Sekitar 25% kasus disebabkan mutasi de novo ¹⁾.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Temuan Okular

Ektopia Lentis

Frekuensi: Sekitar 60%. Ciri okular terpenting pada MFS.

Arah dislokasi: Sering ke superior atau superotemporal. Berguna untuk membedakan dari homosistinuria (dislokasi ke inferior).

Sulit ditemukan pada miosis. Pemeriksaan slit-lamp dengan midriasis sangat penting.

Dapat disertai kelainan bentuk lensa (lensa sferofakia). Tingkat keparahan bervariasi dari subluksasi hingga dislokasi total (perpindahan ke bilik anterior). Dislokasi ke bilik anterior disertai kekeruhan kornea dan peningkatan tekanan intraokular.

Miopia

Miopia aksial: Sering menunjukkan miopia tinggi.

Kelainan fibrillin-1 menyebabkan penipisan dan dilatasi sklera yang memperpanjang panjang aksial mata⁸⁾.

92% dikelola dengan koreksi refraksi menggunakan kacamata⁴⁾.

Penyakit Retina

Degenerasi Lattice: Sering terjadi di perifer retina.

Ablasio Retina Regmatogen (RRD): Terjadi pada 8-38% pasien dengan dislokasi lensa¹⁾.

Laporan ablasi retina bilateral juga tidak jarang¹⁾. Diperlukan pemantauan jangka panjang.

Komplikasi Mata Lainnya

Glaukoma: 30-35% berkembang seumur hidup¹⁾. Terdapat tipe sudut terbuka, pigmen, dan lensogenik.

Katarak: Cenderung muncul 10-20 tahun lebih awal dibandingkan populasi umum. Beberapa kasus muncul sebelum usia 40 tahun ¹⁾.

Strabismus: Terjadi pada sekitar 19% kasus, lebih tinggi dibandingkan populasi umum (3-5%) ⁷⁾.

Koloboma dan makrokornea jarang menyertai ¹⁾.

Temuan Sistemik

Sistem Organ	Temuan Utama
Sistem rangka	Tinggi badan berlebih, jari-jari laba-laba (arachnodactyly), skoliosis, langit-langit tinggi
Sistem kardiovaskular	Aneurisma aorta dan diseksi aorta (komplikasi terpenting), prolaps katup mitral
Sistem pernapasan	Pneumotoraks spontan
Kulit	Striae kulit

Perbedaan jenis kelamin: pada pria, dilatasi akar aorta (92,1%) lebih menonjol, sedangkan pada wanita, prolaps katup mitral (65,0%), arachnodaktili (54,2%), dan skoliosis (60,4%) lebih menonjol¹⁾.

Q Pada sindrom Marfan, ke arah mana lensa mengalami dislokasi?

A

Dislokasi sering ke arah superior atau superotemporal. Ini merupakan poin diferensiasi penting dari homosistinuria (dislokasi ke inferior) dan sindrom Weil-Marchesani (dislokasi ke inferior). Sulit ditemukan pada miosis, sehingga pemeriksaan slit-lamp dengan midriasis sangat penting.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen FBN1 dan Patofisiologi

Gen penyebabnya adalah FBN1 (15q21.1), yang mengkode fibrillin-1, protein struktural utama mikrofibril. Fibrillin-1 penting untuk mempertahankan struktur zonula Zinn (zonula siliaris), dan mutasi FBN1 menyebabkan zonula Zinn menjadi rapuh sehingga terjadi ektopia lentis.

Fibrillin mutan menghambat pembentukan multimer fibrillin normal (efek dominan negatif). Selain itu, mutasi FBN1 juga terlibat dalam peningkatan sinyal TGF-β³⁾, menyebabkan remodeling abnormal jaringan ikat secara umum.

Pola Pewarisan

Pewarisan autosomal dominan, dengan probabilitas 50% menurun pada anak. Sekitar 25% kasus merupakan mutasi de novo, sehingga dapat terjadi tanpa riwayat keluarga¹⁾. Terdapat variasi keparahan dalam keluarga yang sama (ekspresivitas variabel). Sindrom Marfan neonatal (neonatal MFS) adalah bentuk paling berat, dengan perkembangan cepat pada banyak organ.

Tentang Konseling Genetik

Karena pewarisan autosomal dominan, probabilitas penurunan penyakit kepada anak penderita adalah 50%. Sekitar 25% kasus disebabkan oleh mutasi de novo dan terjadi tanpa riwayat keluarga, sehingga penting untuk mempertimbangkan penyakit ini bahkan pada pasien muda tanpa riwayat keluarga. Disarankan untuk memberikan informasi yang tepat kepada keluarga melalui konseling genetik dan melakukan tes genetik jika diperlukan.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Ghent Revisi (2010)

Untuk diagnosis klinis sindrom Marfan, Kriteria Ghent Revisi (2010) digunakan secara internasional³⁾.

• Dilatasi akar aorta (Z-score ≥2) dan dislokasi lensa → Diagnosis pasti
• Jika mutasi FBN1 terkonfirmasi, diagnosis dapat ditegakkan hanya dengan dilatasi akar aorta
• Skor sistemik ≥7 poin menunjukkan keterlibatan sistemik (jari laba-laba, skoliosis, langit-langit tinggi, pneumotoraks, ektasia dural, dll. diberi skor)

Pemeriksaan Mata

• Pemeriksaan slit-lamp dengan pupil dilatasi: Memastikan posisi lensa, kondisi zonula Zinn, dan iridodonesis. Pemeriksaan paling penting.
• Pemeriksaan fundus: untuk mengetahui adanya degenerasi kisi retina, robekan, atau ablasi retina
• Pengukuran tekanan intraokular: untuk memeriksa adanya glaukoma komorbid
• Pengukuran panjang aksial: Evaluasi miopia aksial ⁸⁾
• Pemeriksaan refraksi: Evaluasi miopia tinggi dan astigmatisme ireguler

Diagnosis banding

Penyakit	Bentuk tubuh	Arah dislokasi lensa	Pola pewarisan	Catatan khusus
Sindrom Marfan	Tinggi badan dan jari seperti laba-laba	Atas dan atas temporal	AD (FBN1)	Aneurisma aorta
Homosistinuria	Tinggi badan	Bawah dan bawah hidung	AR	Gangguan intelektual, trombosis, peningkatan homosistin urin
Sindrom Weill-Marchesani	Perawakan pendek, jari pendek	Bawah	AD/AR	Lensa sferofakia, glaukoma sudut tertutup
Sindrom Ehlers-Danlos	Hipermobilitas sendi	Tidak tentu	AD/AR	Hiperekstensibilitas kulit, kerapuhan pembuluh darah

Q Bagaimana sindrom Marfan didiagnosis?

A

Diagnosis klinis didasarkan pada kriteria Ghent yang direvisi (2010) ³⁾. Dilatasi akar aorta (Z-score ≥2) bersama dengan ektopia lentis memastikan diagnosis. Secara oftalmologis, posisi lensa dan zonula Zinn dievaluasi dengan slit-lamp setelah dilatasi pupil. Tes genetik FBN1 juga berguna dan membantu dalam skrining keluarga.

5. Terapi Standar

Prinsip Dasar

Pemeriksaan oftalmologis rutin dengan dilatasi pupil harus dilakukan sejak masa kanak-kanak dan seumur hidup.

Koreksi refraksi: Resepkan kacamata atau lensa kontak untuk miopia tinggi dan astigmatisma ireguler. 92% dapat dikelola dengan kacamata ⁴⁾. Pada anak-anak, koreksi dini penting untuk mencegah ambliopia.

Pengobatan Dislokasi Lensa

• Dislokasi ringan: Manajemen konservatif (koreksi refraksi) adalah dasar. Perhatikan risiko ambliopia fungsional yang menetap⁴⁾
• Dislokasi berat (jika mengenai sumbu visual): Ektomi lensa diperlukan
• Metode operasi: Lensektomi pars plana (pars plana lensectomy) dengan vitrektomi anterior adalah standar¹⁾. Implantasi IOL dilakukan dengan fiksasi sklera. Cincin tegangan kapsul (CTR) juga berguna untuk stabilisasi kapsul
• Hasil operasi: Beberapa laporan menunjukkan pencapaian BCVA 20/30 hingga 20/40 setelah PPV dan lensektomi¹⁾

Pengobatan Glaukoma

• Pengobatan obat: Obat tetes mata seperti beta-blocker (timolol, betaxolol), inhibitor karbonat anhidrase, brimonidine
• Perhatian: Pilokarpin (miotik) dapat menyebabkan relaksasi zonula Zinn, sehingga harus digunakan dengan hati-hati ¹⁾
• Neonatus: Pada kasus peningkatan tekanan intraokular berat, dikelola dengan tetes mata beta-blocker ¹⁾
• Operasi: Pada kasus yang tidak terkontrol dengan tetes mata, dilakukan trabekulektomi atau operasi tube shunt

Pengobatan Ablasi Retina

• Vitrektomi (PPV): Dengan tamponade minyak silikon dan fotokoagulasi laser endo ¹⁾
• Sklera buckling: Dipilih pada kasus dengan lensa kristalin utuh dan robekan anterior
• Tingkat keberhasilan operasi: Keberhasilan dilaporkan pada 86% kasus¹⁾
• Faktor kesulitan operasi: Sklera tipis, kecenderungan miosis, robekan multipel¹⁾
• Fotokoagulasi laser profilaksis: Pertimbangkan indikasi koagulasi profilaksis untuk degenerasi lattice

Perhatian

Diseksi aorta adalah komplikasi terkait prognosis hidup yang paling penting. Pencegahan dilatasi aorta dilakukan dengan beta-blocker (misalnya atenolol) dan ARB (misalnya losartan). Pembatasan aktivitas seperti menghindari olahraga kontak juga diperlukan. Evaluasi oleh kardiologis wajib dilakukan sebelum operasi. Risiko diseksi aorta meningkat selama kehamilan dan persalinan, sehingga manajemen kehamilan di fasilitas khusus diperlukan.

Q Kapan operasi dilakukan untuk dislokasi lensa?

A

Operasi diindikasikan ketika subluksasi lensa mengenai sumbu visual dan menyebabkan gangguan penglihatan yang signifikan, atau ketika dislokasi ke bilik mata depan menyebabkan kekeruhan kornea dan peningkatan tekanan intraokular. Pada pasien muda, risiko operasi (seperti jebakan pupil) tinggi, sehingga keputusan harus diambil dengan hati-hati. Operasi standar adalah vitrektomi pars plana dengan lensektomi, dan setelah operasi diharapkan BCVA 20/30 hingga 20/40¹⁾.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mutasi FBN1 menyebabkan kelainan pada protein fibrillin-1, yang mengakibatkan kerusakan struktur mikrofibril.

Zonula Zinn → Subluksasi Lensa

Fibrillin-1 merupakan komponen utama zonula Zinn (zonula siliaris). Mutasi FBN1 menyebabkan mikrofibril menjadi rapuh dan zonula Zinn robek. Lensa bergeser ke atas dan ke arah temporal superior, dan dapat berkembang dari subluksasi menjadi dislokasi total.

Fibrillin mutan menghambat pembentukan multimer fibrillin normal (efek dominan negatif).

Sklera dan sumbu mata → Miopia dan ablasi retina

Fibrillin-1 juga terdistribusi di sklera, dan mutasi FBN1 menyebabkan sklera menipis dan melebar ⁸⁾. Panjang sumbu aksial memanjang menyebabkan miopia aksial, dan retina meregang. Degenerasi lattice perifer terbentuk dan menjadi titik awal ablasi retina regmatogenosa (RRD).

Peningkatan sinyal TGF-β: Mutasi FBN1 menurunkan kemampuan sekuestrasi TGF-β, sehingga sinyal TGF-β meningkat ³⁾. Hal ini mempercepat remodeling jaringan ikat abnormal, berkontribusi pada kelemahan dinding aorta dan kelainan skeletal.

Mekanisme glaukoma: Kelainan struktur sudut dan perubahan dinamika humor akuos meningkatkan risiko glaukoma. Pada glaukoma pigmentasi, penyebaran pigmen yang menyertai iridodonesis diduga menyumbat trabekular meshwork.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan

Untuk pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut saat ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Studi Tindak Lanjut Komplikasi Mata Jangka Panjang

Dalam studi tindak lanjut 10 tahun pada pasien sindrom Marfan oleh Sandvik dkk. (2019), dilaporkan pola perkembangan jangka panjang dari ektopia lentis dan ablasi retina ⁵⁾, yang menunjukkan pentingnya manajemen mata rutin yang dimulai sejak masa kanak-kanak.

Kemajuan dalam Operasi Lensa

Fan dkk. (2014) melaporkan faktor risiko komplikasi setelah lensektomi-vitrektomi (usia dan ada tidaknya implantasi IOL) ⁶⁾. Penerapan operasi katarak berbantuan laser femtosecond pada kasus zonula Zinn yang lemah juga telah dilaporkan, dengan beberapa kasus mencapai BCVA pascaoperasi 20/20 hingga 20/25 ¹⁾.

Regulasi Sinyal TGF-β

Karena peningkatan sinyal TGF-β merupakan inti patofisiologi, uji klinis losartan (ARB) untuk menekan dilatasi aorta sedang berlangsung ³⁾. Sebagai aplikasi di bidang oftalmologi, penelitian dasar tentang terapi yang menargetkan jalur terkait TGF-β juga sedang dilakukan.

8. Referensi

1. Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.
2. Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36.
3. Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.
4. Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.
5. Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
6. Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
7. Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Ther Adv Rare Dis. 2021;2:26330040211055738.
8. Gehle P, Goergen B, Pilger D, et al. Biometric and structural ocular manifestations of Marfan syndrome. PLoS One. 2017;12(9):e0183370.