Marfan sendromu (MFS), fibrillin-1 (FBN1) gen mutasyonuna bağlı otozomal dominant kalıtımlı sistemik bir bağ dokusu hastalığıdır. FBN1 geni 15. kromozomun uzun kolunda (15q21.1) yer alır ve hücre dışı matriksin ana bileşeni olan mikrofibrilleri kodlar.
Prevalansı 3000-5000’de 1 olarak tahmin edilmektedir ve dünya çapında 100.000’de yaklaşık 20 olgu bildirilmiştir2). Otozomal dominant kalıtımlı olmasına rağmen, yaklaşık %25’i yeni (de novo) mutasyonlarla ortaya çıkar ve aile öyküsü olmasa bile göz ardı edilmemelidir1).
Hücre dışı matriksin zayıflığı nedeniyle kardiyovasküler (aort anevrizması, aort diseksiyonu), iskelet (uzun boy, örümcek parmak, skolyoz) ve oküler (lens subluksasyonu, miyopi, retina dekolmanı, glokom) sistemlerde çoklu organ tutulumu görülür. Yaşam prognozunu belirleyen en önemli komplikasyon aort diseksiyonudur ve kardiyoloji ile yakın iş birliği şarttır.
QMarfan sendromu nasıl bir hastalıktır?
A
FBN1 gen mutasyonuna bağlı otozomal dominant kalıtımlı bir bağ dokusu hastalığı olup 3.000-5.000 kişide bir görülür 1). Aort anevrizması/disseksiyonu, uzun boy, örümcek parmak gibi sistemik bulgulara ek olarak, hastaların yaklaşık %60’ında ektopia lentis gelişir ve yüksek miyopi, retina dekolmanı, glokom ve katarakt riski yüksektir. Yaklaşık %25’i de novo mutasyonla ortaya çıkar 1).
Sıklık: Yaklaşık %60. MFS’nin en önemli oftalmolojik özelliği.
Yer değiştirme yönü: Çoğunlukla yukarı veya yukarı-temporal. Homosistinüri (aşağı yer değiştirme) ile ayırıcı tanıda faydalıdır.
Miyozis (göz bebeği daralması) altında tespit edilmesi zordur. Pupil genişlemesi altında yarık lamba biyomikroskopisi zorunludur.
Lens şekil bozukluğu (küresel lens) eşlik edebilir. Subluksasyondan tam luksasyona (ön kamaraya yer değiştirme) kadar değişen derecelerde olabilir; ön kamaraya luksasyonda kornea bulanıklığı ve göz içi basıncı artışı eşlik eder.
Miyopluk
Aksiyel miyopi: Çoğu olguda yüksek miyopi görülür.
Fibrilin-1 anormalliğine bağlı sklera incelmesi ve genişlemesi, aksiyel uzunluğun artmasına yol açar 8).
%92’si gözlükle refraktif düzeltme ile yönetilir4).
Retina hastalıkları
Kafes dejenerasyonu: Retina periferinde sık görülür.
Regmatojen retina dekolmanı (RRD): Lens dislokasyonu olan hastaların %8-38’inde gelişir1).
Bilateral retina dekolmanı raporları da nadir değildir1). Uzun süreli takip gereklidir.
Diğer oküler komplikasyonlar
Glokom: Yaşam boyu %30-35 oranında gelişir1). Açık açılı, pigmenter ve lens kaynaklı tipleri vardır.
Katarakt: Genel popülasyona göre 10-20 yıl daha erken ortaya çıkma eğilimindedir. Bazı vakalarda 40 yaşından önce de görülebilir1).
Şaşılık: Yaklaşık %19’unda görülür ve genel popülasyondan (%3-5) daha yüksektir7).
Uzun boy, örümcek parmak (araknodaktili), skolyoz, yüksek damak
Kardiyovasküler sistem
Aort anevrizması ve aort diseksiyonu (en önemli komplikasyon), mitral kapak prolapsusu
Solunum sistemi
Spontan pnömotoraks
Deri
Deri çatlakları (stria)
Cinsiyet farkı olarak, erkeklerde aort kökü genişlemesi (%92.1) belirginken, kadınlarda mitral kapak prolapsusu (%65.0), örümcek parmak (%54.2) ve skolyoz (%60.4) daha belirgindir1).
QMarfan sendromunda lens hangi yöne doğru yer değiştirir?
A
Yukarı veya yukarı-temporal yöne doğru yer değiştirme sıktır. Homosistinüri (aşağı yer değiştirme) ve Weil-Marchesani sendromu (aşağı yer değiştirme) ile önemli bir ayırıcı tanı noktasıdır. Miyozis (gözbebeği daralması) altında tespit edilmesi zor olduğundan, midriyazis (gözbebeği genişlemesi) altında yarık lamba biyomikroskopisi zorunludur.
Sorumlu gen, mikrofibrillerin ana yapı proteini olan fibrillin-1’i kodlayan FBN1’dir (15q21.1). Fibrillin-1, Zinn zonülünün (siliyer zonül) yapısal bütünlüğü için gereklidir ve FBN1 mutasyonu zonülü zayıflatarak lens subluksasyonuna neden olur.
Mutant fibrillin, normal fibrillinin multimer oluşumunu engeller (dominant negatif etki). Ayrıca FBN1 mutasyonu, TGF-β sinyalinin artışına da katkıda bulunur 3) ve bağ dokusunda yaygın yeniden yapılanma anormalliğine yol açar.
Otozomal dominant kalıtım gösterir ve hastanın çocuğuna geçme olasılığı %50’dir. Vakaların yaklaşık %25’i de novo mutasyon nedeniyle aile öyküsü olmadan ortaya çıkabilir 1). Aynı aile içinde şiddet farklılık gösterebilir (değişken ifade). Neonatal Marfan sendromu (neonatal MFS) en şiddetli formdur ve birden çok organda hızlı ilerler.
Yarık lamba biyomikroskopisi (midriyazis altında):Lens pozisyonu, Zinn zonüllerinin durumu ve iridodonezis (iris titremesi) kontrolü. En önemli muayene.
Fundus muayenesi: Retina latis dejenerasyonu, retina yırtığı ve retina dekolmanı varlığı
Göz içi basıncı ölçümü: Glokom birlikteliğinin kontrolü
Klinik tanı, revize Ghent kriterlerine (2010) dayanarak konur3). Aort kökü dilatasyonu (Z skoru ≥2) ve lens subluksasyonunun birlikte bulunması kesin tanıyı sağlar. Oftalmolojik olarak, pupilla dilatasyonu altında yarık lamba biyomikroskopisi ile lens pozisyonu ve Zinn zonülleri değerlendirilir. FBN1 gen testi de faydalıdır ve aile taramasında kullanılabilir.
Çocukluktan itibaren yaşam boyu düzenli pupilla dilatasyonu ile oftalmolojik muayene yapılır.
Refraksiyon düzeltmesi: Yüksek miyopi ve düzensiz astigmatizma için gözlük veya kontakt lens reçete edilir. %92’sinin gözlükle yönetilebildiği bildirilmiştir4). Çocuklarda ambliyopiyi önlemek için erken düzeltme önemlidir.
Hafif ektopi: Konservatif yönetim (refraksiyon düzeltmesi) esastır. Fonksiyonel ambliyopinin kalıcı olma riski akılda tutulmalıdır4)
Şiddetli ektopi (görme aksını etkileyen): Lens ekstraksiyonu gerekir
Cerrahi yöntem: Pars plana lensektomi + ön vitrektomi standarttır1). IOL implantasyonu intrascleral fiksasyon ile yapılır. Kapsüler gerginlik halkası (CTR) ile kapsül stabilizasyonu da faydalıdır
Cerrahi sonuçlar: PPV + lensektomi sonrası BCVA 20/30 ila 20/40’a ulaşıldığını bildiren çok sayıda rapor vardır1)
Lens eğer görme aksına doğru kaymış ve belirgin görme kaybına neden olmuşsa veya ön kamaraya çıkık kornea bulanıklığı ve göz içi basınç artışına yol açmışsa cerrahi endikedir. Gençlerde cerrahi riskler (iris hapsi gibi) yüksek olduğundan dikkatli karar verilmelidir. Standart cerrahi pars plana vitrektomidir ve ameliyat sonrası düzeltilmiş en iyi görme keskinliğinin 20/30 ila 20/40 arasında olması beklenir1).
FBN1 mutasyonu, fibrillin-1 proteininde anormalliğe ve mikrofibril yapısının bozulmasına yol açar.
Zinn zonülleri → Lens subluksasyonu
Fibrillin-1, Zinn zonüllerinin (siliyer zonüller) ana bileşenidir. FBN1 mutasyonu mikrofibrilleri zayıflatır ve Zinn zonüllerinin yırtılmasına neden olur. Lens yukarı ve yukarı-temporal yönde kayar, subluksasyondan tam luksasyona ilerleyebilir.
Mutant fibrillin, normal fibrillinin multimer oluşumunu engeller (dominant negatif etki).
Sklera ve Göz Ekseni → Miyopi ve Retina Dekolmanı
Fibrillin-1 sklerada da dağılmıştır ve FBN1 mutasyonu skleranın incelmesine ve genişlemesine neden olur 8). Göz eksen uzunluğu artar, aksiyel miyopi oluşur ve retina gerilir. Periferde latis dejenerasyonu gelişir ve regmatojen retina dekolmanı (RRD) için başlangıç noktası olur.
TGF-β sinyal artışı: FBN1 mutasyonu, TGF-β’nın sekestrasyon yeteneğini azaltır ve TGF-β sinyali artar 3). Bu, bağ dokusu yeniden şekillenme anormalliğini hızlandırarak aort duvarının zayıflamasına ve iskelet anormalliklerine katkıda bulunur.
Glokom mekanizması: Açı yapısındaki anormallikler veya aköz hümör dinamiğindeki değişiklikler glokom riskini artırır. Pigmenter glokomda, iridodonez (iris titremesi) ile ilişkili pigment dağılımının trabeküler ağı tıkadığı varsayılır.
Sandvik ve ark. (2019) tarafından Marfan sendromlu hastalarda yapılan 10 yıllık takip çalışması, lens subluksasyonu ve retina dekolmanının uzun dönem ilerleme paternlerini bildirmiştir 5) ve çocukluktan itibaren düzenli oftalmolojik takibin önemini göstermiştir.
Fan ve ark. (2014), lensektomi-vitrektomi sonrası komplikasyon risk faktörlerini (yaş, IOL yerleştirilmesi) bildirmiştir 6). Femtosecond lazer destekli katarakt cerrahisinin Zinn zonülleri zayıf olan vakalarda uygulanması da rapor edilmiş olup, bazı vakalarda postoperatif BCVA 20/20 ila 20/25 arasında elde edilmiştir 1).
TGF-β sinyal artışının patolojinin merkezinde olması nedeniyle, losartan (ARB) ile aort dilatasyonunun baskılanmasına yönelik klinik çalışmalar devam etmektedir3). Oftalmoloji alanına uygulama olarak, TGF-β ile ilişkili yolları hedef alan tedavilere yönelik temel araştırmalar da yürütülmektedir.
Adji AS, Billah A, Fadila F, Praja ET, Retno I, Puspitasari A, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. Rom Med J. 2025;72(1):75-83. doi:10.37897/RMJ.2025.1.11.
Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:153. doi:10.1186/s13023-015-0369-8. PMID:26631233; PMCID:PMC4668669.
Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.
Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets MB. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42. doi:10.4103/jovr.jovr_29_18. PMID: 30820290. PMCID: PMC6388525.
Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, Cholidis S, Saethre M, Drolsum L. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clinical & experimental ophthalmology. 2019;47(2):212-218. doi:10.1111/ceo.13408. PMID:30260057.
Fan F, Luo Y, Liu X, Lu Y, Zheng T. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. The British journal of ophthalmology. 2014;98(10):1338-42. doi:10.1136/bjophthalmol-2013-304144. PMID:24831716.
Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Therapeutic advances in rare disease. 2021;2:26330040211055738. doi:10.1177/26330040211055738. PMID:37181104; PMCID:PMC10032431.
