متلازمة مارفان (Marfan syndrome; MFS) هي مرض وراثي سائد يصيب النسيج الضام في جميع أنحاء الجسم، وينتج عن طفرة في جين الفيبريلين-1 (FBN1). يقع جين FBN1 على الذراع الطويلة للكروموسوم 15 (15q21.1)، ويشفر الميكروفيبريل، وهو مكون رئيسي للمصفوفة خارج الخلية.
يقدر معدل الانتشار بحوالي 1 من كل 3000 إلى 5000 شخص، ويُبلغ عنه عالميًا بحوالي 20 شخصًا لكل 100,000 نسمة2). على الرغم من أنه مرض وراثي سائد، إلا أن حوالي 25% من الحالات تنشأ عن طفرات جديدة (de novo)، ويجب عدم تجاهله حتى في حالة عدم وجود تاريخ عائلي1).
بسبب ضعف المصفوفة خارج الخلية، تحدث اضطرابات متعددة الأعضاء في الجهاز القلبي الوعائي (تمدد الأبهر، تسلخ الأبهر)، والجهاز الهيكلي (طول القامة، الأصابع العنكبوتية، الجنف)، والعيون (انزياح العدسة، قصر النظر، انفصال الشبكية، الجلوكوما). المضاعفة الأكثر أهمية التي تؤثر على البقاء على قيد الحياة هي تسلخ الأبهر، والتعاون الوثيق مع أطباء القلب أمر ضروري.
مرض وراثي سائد مرتبط بالكروموسومات الجسدية ناتج عن طفرة في جين FBN1، وهو اضطراب في النسيج الضام يحدث بمعدل 1 من كل 3000 إلى 5000 شخص 1). بالإضافة إلى الأعراض الجهازية مثل تمدد الأوعية الدموية الأبهري وتسلخها، وطول القامة، والأصابع العنكبوتية، يعاني حوالي 60% من المرضى من انزياح العدسة، مع ارتفاع خطر قصر النظر الشديد، وانفصال الشبكية، والزرق، وإعتام عدسة العين. حوالي 25% من الحالات ناتجة عن طفرات جديدة 1).
انزياح العدسة (ectopia lentis)
التكرار: حوالي 60%. أهم سمة عينية لمتلازمة مارفان.
اتجاه الانزياح: غالبًا إلى الأعلى أو الأعلى الصدغي. مفيد في التمييز عن بيلة هوموسيستينية (انزياح إلى الأسفل).
يصعب اكتشافه تحت تقبض الحدقة. الفحص بالمصباح الشقي تحت توسيع الحدقة ضروري.
قد يترافق مع تشوه في شكل العدسة (عدسة كروية). تتراوح الشدة من خلع جزئي إلى خلع كامل (انتقال إلى الغرفة الأمامية)، ويصاحب الخلع في الغرفة الأمامية عتامة القرنية وارتفاع ضغط العين.
قصر النظر
قصر النظر المحوري: غالبًا ما يظهر بقصر نظر شديد.
يؤدي شذوذ الفيبريلين-1 إلى ترقق الصلبة وتوسعها مما يسبب زيادة طول المحور العيني8).
يتم تصحيح 92% من الحالات بالنظارات4).
أمراض الشبكية
التنكس الشبكي المشبكي: يحدث بشكل متكرر في محيط الشبكية.
انفصال الشبكية الناتج عن تمزق (RRD): يحدث في 8-38% من المرضى الذين يعانون من انزياح العدسة1).
كما تم الإبلاغ عن حالات انفصال الشبكية الثنائي بشكل غير نادر1). تتطلب متابعة طويلة الأمد.
مضاعفات العين الأخرى
الجلوكوما: يصاب بها 30-35% خلال الحياة1). هناك أنواع مفتوحة الزاوية، الصباغية، وعدسية المنشأ.
إعتام عدسة العين: يميل إلى الظهور قبل 10-20 سنة من عامة السكان. قد تظهر الحالة قبل سن الأربعين 1).
الحول: يُلاحظ في حوالي 19% من الحالات، وهي نسبة أعلى من عامة السكان (3-5%) 7).
قد يترافق أيضًا مع ورم قولوني أو ضخامة القرنية بشكل نادر 1).
| الجهاز العضوي | العلامات الرئيسية |
|---|---|
| الجهاز الهيكلي | طول القامة، الأصابع العنكبوتية (arachnodactyly)، الجنف، الحنك العالي |
| الجهاز القلبي الوعائي | تمدد الأوعية الدموية الأبهري وتسلخ الأبهر (أهم المضاعفات)، هبوط الصمام التاجي |
| الجهاز التنفسي | استرواح الصدر العفوي |
| الجلد | الخطوط الجلدية |
من حيث الفروق بين الجنسين، يكون توسع جذر الأبهر (92.1%) أكثر وضوحًا لدى الرجال، بينما يكون هبوط الصمام التاجي (65.0%)، وتقوس الأصابع (54.2%)، والجنف (60.4%) أكثر بروزًا لدى النساء1).
غالبًا ما يكون الانحراف إلى الأعلى أو إلى الأعلى والجانب الصدغي. وهي نقطة تفريق مهمة عن بيلة هوموسيستينية (انحراف للأسفل) ومتلازمة ويل-ماركيساني (انحراف للأسفل). يصعب اكتشافها تحت تقبض الحدقة، لذا فإن فحص المصباح الشقي تحت توسع الحدقة ضروري.
الجين المسبب هو FBN1 (15q21.1)، الذي يرمز للفيبريلين-1، البروتين الهيكلي الرئيسي للألياف الدقيقة. الفيبريلين-1 ضروري للحفاظ على بنية الرباط المعلق (المنطقة الهدبية)، وتؤدي طفرات FBN1 إلى إضعاف الرباط المعلق مما يسبب انزياح العدسة.
يمنع الفيبريلين المتحور تكوين البوليمرات المتعددة للفيبريلين الطبيعي (تأثير تثبيط سائد). بالإضافة إلى ذلك، تشارك طفرات FBN1 في زيادة إشارات TGF-β3)، مما يؤدي إلى إعادة تشكيل غير طبيعي للنسيج الضام بشكل عام.
الوراثة جسمية سائدة، واحتمال انتقال المرض إلى الأبناء هو 50%. حوالي 25% من الحالات ناتجة عن طفرات جديدة (de novo)، لذا يمكن أن يحدث المرض دون تاريخ عائلي1). هناك تباين في شدة المرض داخل نفس العائلة (تعبيرية متغيرة). متلازمة مارفان الوليدية (neonatal MFS) هي الشكل الأشد، وتتطور بسرعة في أعضاء متعددة.
لتشخيص متلازمة مارفان سريريًا، تُستخدم معايير غينت المعدلة (2010) دوليًا3).
| المرض | شكل الجسم | اتجاه انزياح العدسة | نمط الوراثة | ملاحظات خاصة |
|---|---|---|---|---|
| متلازمة مارفان | طول القامة وأصابع تشبه العنكبوت | أعلى وأعلى الصدغ | AD (FBN1) | تمدد الأوعية الدموية الأبهري |
| بيلة هوموسيستينية | طول القامة | أسفل وأسفل الأنف | AR | إعاقة ذهنية، تجلط الدم، ارتفاع الهوموسيستين في البول |
| متلازمة ويل-ماركيساني | قصر القامة وقصر الأصابع | أسفل | جسمي سائد/جسمي متنحي | عدسة كروية، زرق انسداد الزاوية |
| متلازمة إهلرز-دانلوس | فرط حركة المفاصل | غير محدد | جسمي سائد/جسمي متنحي | فرط تمدد الجلد، هشاشة الأوعية الدموية |
يتم التشخيص السريري بناءً على معايير غينت المنقحة (2010) 3). وجود توسع جذر الأبهر (Z-score ≥2) مع انزياح العدسة يؤكد التشخيص. من الناحية العينية، يتم تقييم موضع العدسة وألياف زين باستخدام المصباح الشقي بعد توسيع الحدقة. كما أن اختبار جين FBN1 مفيد ويساعد في فحص أفراد الأسرة.
يجب إجراء فحوصات عينية دورية تحت توسيع الحدقة منذ الطفولة وطوال الحياة.
تصحيح الانكسار: وصف النظارات أو العدسات اللاصقة لقصر النظر الشديد واللابؤرية غير المنتظمة. يُذكر أن 92% يمكن التحكم بهم بالنظارات 4). عند الأطفال، التصحيح المبكر مهم للوقاية من كسل العين.
يُشار إلى الجراحة عندما يسبب انزياح العدسة إعاقة بصرية شديدة بسبب تأثيرها على المحور البصري، أو عندما يؤدي خلعها إلى الحجرة الأمامية إلى عتامة القرنية وارتفاع ضغط العين. لدى الشباب، يكون خطر الجراحة (مثل انحباس الحدقة) مرتفعًا، لذا يجب اتخاذ القرار بحذر. الجراحة القياسية هي استئصال العدسة عبر الجسم الهدبي المسطح، ويمكن توقع حدة بصر مصححة قصوى تتراوح بين 20/30 و20/40 بعد العملية1).
يؤدي طفرة جين FBN1 إلى خلل في بروتين الفيبريلين-1، مما يسبب انهيار بنية الألياف الدقيقة.
الرباط الهدبي → انزياح العدسة
الفيبريلين-1 هو المكون الرئيسي للرباط الهدبي (المنطقة الهدبية). تؤدي طفرة جين FBN1 إلى ضعف الألياف الدقيقة وتمزق الرباط الهدبي. تنزاح العدسة إلى الأعلى والجهة الصدغية العلوية، ويمكن أن يتطور الخلع الجزئي إلى خلع كامل.
يمنع الفيبريلين المتحول تكوين متعددات الوحدات من الفيبريلين الطبيعي (تأثير تثبيط سائد).
الصلبة والمحور البصري ← قصر النظر وانفصال الشبكية
يتوزع الفيبريلين-1 أيضًا في الصلبة، وتؤدي طفرة FBN1 إلى ترقق الصلبة وتوسعها 8). يزداد طول المحور البصري مما يسبب قصر النظر المحوري، ويتمدد الشبكية. تتشكل تنكسات شبكية شبيهة بالشبكة في المنطقة المحيطية، وتصبح نقطة بداية لانفصال الشبكية الناتج عن التمزق (RRD).
زيادة إشارات TGF-β: تقلل طفرة FBN1 من قدرة عزل TGF-β، مما يزيد من إشارات TGF-β 3). وهذا يعزز إعادة تشكيل النسيج الضام غير الطبيعي، ويساهم في ضعف جدار الأبهر والتشوهات الهيكلية.
آلية الجلوكوما: تؤدي التشوهات في بنية الزاوية وتغيرات ديناميكية الخلط المائي إلى زيادة خطر الجلوكوما. في الجلوكوما الصباغية، يُفترض أن انتشار الصباغ المصاحب لاهتزاز القزحية (iridodonesis) يسد الشبكة التربيقية.
في دراسة متابعة لمدة 10 سنوات لمرضى متلازمة مارفان أجراها Sandvik وآخرون (2019)، تم الإبلاغ عن أنماط التقدم طويلة المدى لانحراف العدسة وانفصال الشبكية 5)، مما يشير إلى أهمية الإدارة المنتظمة للعين بدءًا من الطفولة.
أبلغ Fan وآخرون (2014) عن عوامل خطر المضاعفات بعد استئصال العدسة واستئصال الزجاجية (العمر ووجود زرع العدسة داخل العين) 6). كما تم الإبلاغ عن تطبيق جراحة إعتام عدسة العين بمساعدة ليزر الفيمتوثانية في حالات ضعف أربطة زين، مع تحقيق حدة بصرية مصححة بعد العملية تتراوح بين 20/20 و20/25 في بعض الحالات 1).
نظرًا لأن زيادة إشارات TGF-β هي محور المرض، فإن التجارب السريرية باستخدام اللوسارتان (ARB) لتثبيط توسع الأبهر جارية حاليًا 3). كما يتم إجراء أبحاث أساسية حول العلاجات التي تستهدف المسارات المرتبطة بـ TGF-β للتطبيق في مجال طب العيون.
