متلازمة ويل-ماركيساني (Weill-Marchesani Syndrome; WMS) هي مرض وراثي يصيب النسيج الضام. تُعرف أيضًا بمتلازمة سفيروفاكيا-براكيمورفيا أو خلل التنسج الأديمي المتوسط. وتُسمى أيضًا متلازمة ماركيساني، ومتلازمة مارفان المقلوبة. تم الإبلاغ عنها قبل أكثر من 80 عامًا بواسطة ويل وماركيساني. 2)
يُقدر معدل الانتشار بحالة واحدة لكل 100,000 شخص. 1) يمكن أن يكون النمط الوراثي إما صبغي جسدي متنحي (AR) أو صبغي جسدي سائد (AD)، حيث يمثل الصبغي الجسدي المتنحي 45%، والصبغي الجسدي السائد 39%، والحالات المتفرقة 16%. 1)
يُصنف إلى أربعة أنواع فرعية بناءً على الجين المسبب.
WMS1: ADAMTS10 (صبغي جسدي متنحي) 2)
WMS2: FBN1 (صبغي جسدي سائد)
WMS3: LTBP2 (صبغي جسدي متنحي) 1)
WMS4: ADAMTS17 (صبغي جسدي متنحي)
يتميز بمظهر جسدي معاكس لمتلازمة مارفان، ويُسمى أيضًا “متلازمة مارفان المقلوبة”. بينما تتميز متلازمة مارفان بطول القامة، والأصابع العنكبوتية، وانزياح العدسة إلى الأعلى، تتميز متلازمة ويل-ماركيساني بقصر القامة، وقصر الأصابع، وانزياح العدسة إلى الأسفل.
Qما مدى ندرة متلازمة ويل-ماركيساني؟
A
تقدر نسبة الإصابة بحالة واحدة لكل 100,000 شخص، وهي مرض نادر.1) نمط الوراثة هو وراثة جسمية متنحية بنسبة 45%، وجسمية سائدة بنسبة 39%، وحالات متفرقة بنسبة 16%. الجينات المسببة المعروفة هي ADAMTS10 وFBN1 وLTBP2 وADAMTS17.
Li M, Li Y, Liu H, et al. Case report: A homozygous ADAMTSL2 missense variant causes geleophysic dysplasia with high similarity to Weill-Marchesani syndrome. Front Genet. 2022;13:1014188. Figure 1. PMCID: PMC9554500. License: CC BY.
صور المصباح الشقي وقاع العين تظهر عدسة صغيرة سميكة مع خلع جزئي أنفي سفلي. الصورة مفيدة للتعرف على تشوهات العدسة التي تتداخل مع متلازمة ويل-ماركيساني.
فيما يلي ملخص للعلامات العينية والجهازية. يعتمد تكرار كل علامة على إحصاء 128 حالة من دراسة Faivre (2003). 2)
العلامات العينية
عدسة كروية صغيرة: يكون القطر الاستوائي أصغر من الطبيعي وتأخذ شكلًا كرويًا. تم قياس سمك العدسة (LT) 5.36 مم في بعض الحالات. تُلاحظ في 84% من الحالات. 1)
انزياح العدسة: يُلاحظ في 73% من الحالات، وغالبًا ما يكون للأسفل. قد يصاحبه رعشة القزحية.
قصر نظر شديد: يُلاحظ في 94% من الحالات. تم الإبلاغ عن حالات وصل فيها قصر النظر إلى -19.00 ديوبتر في العين اليمنى و -19.50 ديوبتر في العين اليسرى. 1)
الجلوكوما الثانوية: توجد في 80% من الحالات. الغالب هو الجلوكوما ذات الزاوية المغلقة الناتجة عن انسداد الحدقة. 2)
عندما تتحرك العدسة الكروية الصغيرة إلى الأمام، يحدث انسداد حدقي، مما يؤدي إلى الجلوكوما ذات الزاوية المغلقة. 2) يُصاب 80% من مرضى متلازمة ويل-ماركيساني بالجلوكوما. الأدوية المقلصة للحدقة تؤدي إلى تفاقم هذه الآلية، لذا فهي ممنوعة (انظر قسم “العلاج القياسي” للتفاصيل).
LTBP2 (بروتين رابط عامل النمو المحول بيتا الكامن 2): وراثة جسمية متنحية. يشارك في إنتاج المصفوفة خارج الخلية، ويوجد في الأنسجة المرنة والمنطقة الهدبية. 1)
من أمثلة الطفرات المحددة، تم الإبلاغ عن طفرة مركبة متغايرة c.3672delC وc.3542delT في جين LTBP2 (غير مسجلة في قاعدة بيانات GnomAD لشرق آسيا). 1) كما تم الإبلاغ عن طفرة متماثلة c.2050C>T p(Arg684*) في جين ADAMTS10. 2)
يُعد زواج الأقارب عامل خطر، حيث أفادت تقارير من السعودية أن 57% من المرضى لديهم تاريخ من زواج الأقارب. 2)
Qما الفرق بين متلازمة مارفان ومتلازمة ويل-ماركيساني؟
A
تتميز متلازمة ويل-ماركيساني بقصر القامة وقصر الأصابع وانزياح العدسة للأسفل، بينما تتميز متلازمة مارفان بطول القامة وطول الأصابع وانزياح العدسة للأعلى وللخارج. ونظرًا لتباين شكل الجسم، تُسمى أيضًا “متلازمة مارفان المعكوسة”. كما يسبب بيلة هوموسيستينيةانزياح العدسة (غالبًا للداخل وللأسفل)، لكن الإعاقة الذهنية والتخثر تساعد في التمييز. وتكون متلازمة ويل-ماركيساني مصحوبة بعدسة كروية، مما يجعلها أكثر عرضة للإصابة بالجلوكوما مقارنة بمتلازمات انزياح العدسة الأخرى.
المبدأ الأساسي للعلاج هو التدخل التدريجي حسب تقدم الحالة. في الحالات الخفيفة، يتم المراقبة، وفي حال تقدم الجلوكوما أو مضاعفات العدسة، يُنظر في الجراحة. يُوصى بإجراء الجراحة قبل سقوط العدسة في الجسم الزجاجي.
استخراج العدسة + استئصال الزجاجية الأمامي + زرع العدسة داخل العين المثبتة بالصلبة (IOL): هناك تقارير عن تحسن ضغط العين بعد الجراحة إلى 13 مم زئبق في العين اليمنى و12 مم زئبق في العين اليسرى. 2)
استخراج العدسة داخل المحفظة: يُجرى لعلاج العدسة الكروية الصغيرة.
العلاج بهرمون النمو: الأدلة غير مؤكدة ولا يزال في مرحلة تجريبية. تم الإبلاغ عن بدء العلاج تجريبيًا في حالة كانت ذروة هرمون النمو فيها 7.89 نانوغرام/مل. 2)
Qلماذا تُمنع الأدوية المقلصة للحدقة؟
A
تعمل الأدوية المقلصة للحدقة (محاكيات الكولين) على انقباض العضلة الهدبية وإرخاء الألياف الناحلة (زين). ونتيجة لذلك، تتحرك العدسة الكروية الصغيرة إلى الأمام أكثر مما يعزز إغلاق الزاوية ويزيد من خطر نوبة الجلوكوما ذات الزاوية المغلقة. في متلازمة ويل-ماركيساني، يُعد استخدام الأدوية المشلّة للتكيف (موسعات الحدقة) لدفع العدسة للخلف هو مبدأ العلاج.
تؤدي طفرات FBN1 إلى إعاقة بنية الألياف الدقيقة، مما يسبب ضعف الألياف الناحلة وزيادة حركة العدسة. يرتبط ADAMTS10 وADAMTS17 ارتباطًا وثيقًا بالفيبريلين-1، ويؤدي نقصهما أيضًا إلى ظهور أعراض مشابهة لمتلازمة ويل-ماركيساني.
يشارك LTBP2 في استقرار الألياف الدقيقة في المصفوفة خارج الخلية. تؤدي الطفرات إلى ضعف الألياف الناحلة ومحفظة العدسة، مما يسبب العدسة الكروية الصغيرة وانحراف العدسة. 1)
عادةً، تصبح العدسة كروية مؤقتًا في الشهر الخامس أو السادس من الحمل. ثم تتغير إلى شكل بيضاوي بسبب التطور الطبيعي للأديم المتوسط، ولكن إذا كان هناك خلل في الأديم المتوسط، فقد تبقى العدسة كروية، مما يؤدي إلى عدسة كروية صغيرة. 1)
النوع المتنحي (ADAMTS10/LTBP2)
نمط الوراثة: جسمي متنحي
الجينات الرئيسية: ADAMTS10، LTBP2، ADAMTS17
شدة العلامات العينية: تميل إلى أن تكون عالية (LTBP2: طول المحور 5.36 مم، ضغط العين 26-30 مم زئبق) 1)
أبلغ لين وآخرون (2021) عن طفلة تبلغ من العمر 5 سنوات تحمل طفرات مركبة جديدة غير متجانسة في جين LTBP2 (c.3672delC و c.3542delT). 1) كانت هذه الطفرات جديدة وغير مسجلة في قاعدة بيانات GnomAD لشرق آسيا. تم اقتراح تطبيقها في التشخيص قبل الولادة والاستشارة الوراثية كاتجاه مستقبلي.
أبلغ آل موطا وآخرون (2021) عن عائلة تحمل طفرة متماثلة الزيجوت ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*)، وأكدوا على أهمية الاستشارة الوراثية والتشخيص الوراثي قبل الزرع. 2) كان والدا المريض من أقارب (زواج أبناء عم).
العلاج بهرمون النمو لقصر القامة المرتبط بمتلازمة ويل-ماركيساني لم يتم إثبات فعاليته بعد. في الحالة التي أبلغ عنها آل موتوا وآخرون، لم يكن مستوى هرمون النمو منخفضًا (بلغ 7.89 نانوغرام/مل)، ولكن تم البدء في العلاج بهرمون النمو بشكل تجريبي. 2) هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد الفعالية والسلامة.
Lin Z, Zhu M, Deng H. A Pedigree Report of a Rare Case of Weill-Marchesani Syndrome with New Compound Heterozygous LTBP2 Mutations. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:1785-1789.
Al Motawa MNA, Alreshidi FS, Alluwaim FA, et al. Weill-Marchesani Syndrome, a Rare Presentation of Severe Short Stature with Review of the Literature. Am J Case Rep. 2021;22:e930824.
