Bệnh này thường xảy ra ở cả hai mắt nhưng thường không đối xứng. Thường không kèm theo các bất thường hệ thống về xương hoặc tim mạch, và các triệu chứng về mắt xuất hiện đơn độc, đây là điểm phân biệt quan trọng với hội chứng Marfan.
Đột biến gen ADAMTSL4 được biết đến là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây lệch thể thủy tinh đơn độc sau đột biến FBN11). Trong một nghiên cứu đoàn hệ Trung Quốc (175 ca), đột biến ADAMTSL4 được phát hiện ở 19,2% các ca lệch thể thủy tinh đơn độc 1).
Tỷ lệ hiện mắc chính xác chưa được biết, nhưng các nghiên cứu đoàn hệ trên toàn thế giới đã báo cáo các trường hợp ở nhiều chủng tộc khác nhau. Một số đột biến gây bệnh cụ thể xuất hiện với tần suất cao trong các quần thể dân tộc do hiệu ứng người sáng lập (founder effect).
Dưới đây là các đột biến sáng lập điển hình và tần suất của chúng.
c.767_786del (mất 20 bazơ ở exon 6): Phổ biến nhất ở quần thể người gốc Âu. Ở Na Uy, tần số đồng hợp tử ước tính là 1:16.0002)
c.2663G>A (người Do Thái Bukhara): Tần suất người mang gen 1:48, tần suất trật thủy tinh thể bẩm sinh hai mắt ước tính khoảng 1:9.000 1)
c.2237G>A (người Polynesia): Tần số alen 1:100.000
c.767_786del (người Amish-Mennonite Ohio): Tần suất người mang gen 1:542)
QBệnh mắt liên quan đến ADAMTSL4 có không kèm bệnh toàn thân không?
A
Về nguyên tắc, chỉ có triệu chứng về mắt xuất hiện, không có bất thường về xương hoặc tim mạch toàn thân. Tuy nhiên, đã có 3 trường hợp được báo cáo liên quan đến tình trạng dính khớp sọ sớm, và mặc dù hiếm gặp, khả năng liên quan đến xương toàn thân vẫn chưa được loại trừ hoàn toàn. Khác với hội chứng Marfan, không cần khám tim mạch định kỳ.
Các dấu hiệu ở đoạn trước mắt dao động từ nhẹ đến nặng và có thể không đối xứng giữa hai mắt.
Thể thủy tinh và dây chằng Zinn
Lệch thể thủy tinh: Hướng lệch không cố định. Không giống như bệnh homocystin niệu (dưới mũi) và hội chứng Marfan (trên thái dương), không có hướng nhất định.
Dây chằng Zinn dài ra: Khác với khiếm khuyết dây chằng trong bệnh homocystin niệu, các dây chằng yếu bị đứt ở đoạn giữa.
Vi cầu thể thủy tinh (microspherophakia): Thể thủy tinh trở nên hình cầu do mất lực kéo của dây chằng. Gây cận thị nặng.
Rung thể thủy tinh (phacodonesis): Thể thủy tinh rung động khi cử động mắt.
Mống mắt và Tiền phòng
Lệch đồng tử (corectopia): Di lệch mống mắt và đồng tử. Đặc điểm của kiểu hình lệch thể thủy tinh ra đồng tử.
Màng đồng tử tồn tại (persistent pupillary membrane): Thường thấy trong các trường hợp lệch thể thủy tinh ra đồng tử.
Khuyết tật xuyên sáng mống mắt (iris transillumination defects): Khiếm khuyết sắc tố khi soi xuyên sáng mống mắt.
Giãn đồng tử không hoàn toàn: Thấy trong các trường hợp lệch thể thủy tinh ra đồng tử.
Các dấu hiệu ở đoạn sau tương đối ít, nhưng các biến chứng quan trọng bao gồm:
Kéo dài trục nhãn cầu: Chiều dài trục trung bình ở 9 bệnh nhân lệch thể thủy tinh đơn độc là 27,54 mm (bình thường 20-23 mm), kéo dài đáng kể.
Thoái hóa dạng lưới (lattice degeneration): Xảy ra ở võng mạc ngoại vi kèm cận thị nặng2)
Tăng nhãn áp và glôcôm: thứ phát sau lệch thể thủy tinh, thay đổi sau phẫu thuật hoặc bất thường góc tiền phòng
Bong võng mạc: trục nhãn cầu dài và thoái hóa dạng lưới là yếu tố nguy cơ 2)
QTrục nhãn cầu dài gây ra vấn đề gì?
A
Trục nhãn cầu dài không chỉ trực tiếp gây cận thị nặng mà còn làm tăng nguy cơ bong võng mạc thông qua thoái hóa dạng lưới và mỏng võng mạc. Bong võng mạc được báo cáo với tần suất cao hơn ở bệnh nhân đột biến ADAMTSL4 so với dân số chung, do đó khám đáy mắt giãn đồng tử định kỳ rất quan trọng 2).
Gen ADAMTSL4 nằm trên nhiễm sắc thể 1q21.2 và chứa 17 exon mã hóa. Kiểu di truyền của các đột biến gây bệnh là di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, trong đó cả bố và mẹ đều là người mang dị hợp tử không có triệu chứng.
Cho đến nay, hơn 13 đột biến gây bệnh đã được báo cáo. Các loại đột biến bao gồm:
Đột biến dịch khung và đột biến vô nghĩa: Tạo ra mã kết thúc sớm, dẫn đến protein ADAMTSL4 bị cắt ngắn.
Đột biến sai nghĩa: Ví dụ như c.2237G>A (p.Arg746His), c.2594G>A (p.Arg865His), c.2663G>A (p.Arg888His), v.v.
Đột biến phổ biến nhất là mất đoạn 20 cặp base ở exon 6 (c.767_786del), chiếm 58% các trường hợp đã biết ở quần thể người châu Âu 2). Trong nhóm nghiên cứu của Guo ở người Trung Quốc, 87,5% đột biến ADAMTSL4 là đột biến dị hợp tử kép 1).
Người mang dị hợp tử không bị lệch thể thủy tinh, và cần mất chức năng của cả hai alen (đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép) để bệnh biểu hiện.
QNếu một đứa trẻ bị bệnh, anh chị em ruột có cần xét nghiệm không?
A
Vì di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, anh chị em ruột cùng cha mẹ với trẻ bị bệnh có 25% khả năng mang cùng đột biến. Xét nghiệm di truyền, ngay cả khi không có triệu chứng, có thể phát hiện sớm anh chị em ruột có đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép. Chẩn đoán sớm cho phép bắt đầu điều trị nhược thị đúng thời điểm, cải thiện tiên lượng thị lực.
Chẩn đoán được thực hiện bằng cách kết hợp tiền sử bệnh, tiền sử gia đình và khám mắt chi tiết. Các xét nghiệm sau đây là cần thiết.
Khám đèn khe (dưới giãn đồng tử): Đánh giá mức độ và hướng lệch thể thủy tinh, tình trạng dây chằng Zinn, và sự hiện diện của màng đồng tử còn sót lại.
Khám đáy mắt (dưới giãn đồng tử): Loại trừ các bất thường hậu đoạn (thoái hóa dạng lưới, bong võng mạc, thay đổi biểu mô sắc tố võng mạc).
Đo chiều dài trục và khúc xạ: Đánh giá cận thị nặng.
Đo nhãn áp: Xác nhận glôcôm đi kèm (tăng độ dày giác mạc trung tâm có thể làm đánh giá quá cao giá trị đo).
Siêu âm sinh hiển vi (UBM): Xác nhận lệch thể thủy tinh, đặc biệt hữu ích để đánh giá lệch vào tiền phòng2).
Khám toàn thân: Đánh giá hệ tim mạch và hệ xương (để loại trừ các bệnh khác)
Để chẩn đoán xác định, cần xét nghiệm di truyền để xác định đột biến ADAMTSL4 gây bệnh. Các chiến lược xét nghiệm sau đây có sẵn.
Phân tích đột biến đích: Hiệu quả về chi phí ở các quần thể cụ thể có hiệu ứng người sáng lập đã biết
Xét nghiệm đơn gen hoặc bảng đa gen: Khi nghi ngờ lâm sàng mạnh
Giải trình tự toàn bộ exome (WES) hoặc giải trình tự toàn bộ bộ gen: Khi bảng gen không đưa ra chẩn đoán
Bảng xét nghiệm giải trình tự thế hệ mới (NGS) bao gồm nhiều gen liên quan đến ectopia lentis có tỷ lệ chẩn đoán cao; trong một nghiên cứu trên 24 trường hợp, nguyên nhân di truyền được xác định ở 67% (16/24 trường hợp)1). Cũng có báo cáo rằng việc kết hợp xét nghiệm di truyền và dữ liệu lâm sàng làm tăng tỷ lệ chẩn đoán từ 19,43% lên 40,57%1).
Sau khi xác nhận người chỉ điểm, nên thực hiện xét nghiệm theo tầng cho gia đình.
Hội chứng Marfan, giống như đột biến ADAMTSL4, dựa trên rối loạn chức năng fibrillin-1, nhưng khác ở chỗ di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, 75% bệnh nhân có cha mẹ mắc bệnh, và kèm theo các bất thường toàn thân về tim mạch và xương. Trong bệnh homocystin niệu, rối loạn hình thành sớm thể mi do tăng homocysteine huyết tương dẫn đến dây chằng Zinn bị thiếu hoặc chỉ còn các mảnh vụn ngắn, lộn xộn, có thể phân biệt với đột biến ADAMTSL4 nơi dây chằng Zinn dài ra và đứt ở đoạn giữa khi khám bằng đèn khe.
Trong trường hợp nhẹ, không phẫu thuật; ưu tiên quản lý quang học và điều trị nhược thị.
Chỉnh khúc xạ bằng kính đeo: Nếu mức độ lệch thủy tinh thể nhẹ và thị lực điều chỉnh tốt, theo dõi
Chỉnh khúc xạ bằng kính áp tròng: Cho mắt không có thủy tinh thể hoặc tật khúc xạ cao
Điều trị nhược thị (bịt mắt lành): Ưu tiên hàng đầu ở trẻ em đang phát triển thị giác. Bắt đầu sớm quan trọng trong trường hợp chênh lệch rõ giữa hai mắt
Thuốc giãn đồng tử: Xử trí cấp cứu tắc đồng tử do lệch thủy tinh thể vào tiền phòng (thuốc co đồng tử chống chỉ định)
Ở trường hợp tiến triển, xuất hiện loạn thị không đều khó chỉnh khúc xạ, do đó cần theo dõi chặt chẽ.
Cắt bỏ thủy tinh thể và dịch kính trước: Phẫu thuật phổ biến. Cắt bỏ thủy tinh thể cùng với dịch kính trước.
Phẫu thuật dịch kính (PPV) + lấy thủy tinh thể (lensectomy): Phẫu thuật do bác sĩ phẫu thuật dịch kính thực hiện. Có lợi thế là có thể thực hiện laser nội nhãn đồng thời cho thoái hóa dạng lưới kèm theo2).
Quyết định dựa trên tuổi: Ở trẻ nhỏ, bệnh nhân được để không có thủy tinh thể, và xem xét đặt thủy tinh thể nhân tạo thứ phát sau này. Ở người trẻ tuổi, đặt thủy tinh thể nhân tạo nguyên phát cũng là một lựa chọn2).
Trong loạt 4 ca bệnh được báo cáo bởi Chiang và cộng sự, thị lực sau phẫu thuật ở các ca phẫu thuật (3 ca) cho kết quả tốt, từ 20/20 đến 20/60 ở mắt không bị nhược thị 2). Ca không triệu chứng (1 ca) chỉ được theo dõi và duy trì thị lực 20/25 2).
Sau phẫu thuật, cần theo dõi lâu dài và giám sát liên tục các biến chứng như glôcôm và bong võng mạc. Đặc biệt quan trọng là tiếp tục điều trị nhược thị và chỉnh khúc xạ sau phẫu thuật.
QCó cần tái khám định kỳ sau phẫu thuật không?
A
Tái khám định kỳ sau phẫu thuật là cần thiết. Ở trẻ em, cần tiếp tục điều trị nhược thị, điều chỉnh khúc xạ và quản lý nhãn áp. Về lâu dài, việc theo dõi các biến chứng như glôcôm, bong võng mạc và lệch thủy tinh thể cũng rất quan trọng 2). Khuyến cáo quản lý nhãn khoa suốt đời.
Họ ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs) bao gồm 19 metalloproteinase và 7 glycoprotein giống ADAMTS (ADAMTSL). ADAMTSL4 được tiết ra dưới dạng glycoprotein không có vùng protease vào chất nền ngoại bào (ECM), và được biểu hiện trong mắt ở thể mi, hắc mạc và biểu mô sắc tố võng mạc1).
Tương tác với fibrillin-1: ADAMTSL4 thúc đẩy sự tiết, lắp ráp và hình thành vi sợi fibrillin-1. Thí nghiệm nuôi cấy tế bào xác nhận rằng sự hiện diện của ADAMTSL4 làm tăng diện tích lắng đọng fibrillin-1 và cường độ tín hiệu miễn dịch huỳnh quang1).
Dây chằng Zinn (thể mi) của mắt là một vòng sợi ngoại bào chủ yếu gồm các vi sợi fibrillin, có chức năng treo thủy tinh thể trong hố thủy tinh thể. Đột biến ADAMTSL4 được cho là gây ra chuỗi sự kiện sau:
Mất chức năng protein ADAMTSL4
Rối loạn lắp ráp vi sợi fibrillin-1
Giảm sức bền cơ học của dây chằng Zinn
Giãn và đứt ở phần giữa của dây chằng Zinn
Lệch thể thủy tinh (trật thể thủy tinh)
Trong bệnh homocystin niệu, dây chằng Zinn bị khiếm khuyết do rối loạn hình thành ban đầu, trong khi ở bệnh này, dây chằng Zinn đã hình thành bị đứt do thiếu độ bền kéo, khác biệt về cơ chế bệnh sinh.
Trong thí nghiệm trên chuột của Collin (chuột knockout Adamtsl4-/-), quan sát thấy sự đứt rời dây chằng Zinn khỏi thủy tinh thể và sự biệt hóa ngược của biểu mô sắc tố võng mạc, và mức độ nghiêm trọng của kiểu hình biểu mô sắc tố võng mạc tương quan với sự kéo dài trục nhãn cầu1).
Khi lực kéo của dây chằng Zinn mất đi, thể thủy tinh được giải phóng trở nên hình cầu (thể thủy tinh hình cầu), gây ra cận thị nặng do thể thủy tinh. Sự mờ ảnh do lệch thể thủy tinh thúc đẩy sự kéo dài trục nhãn cầu, tạo thành vòng luẩn quẩn dẫn đến tật khúc xạ nặng hơn. Trong quá trình này, loạn thị cao cũng xảy ra do hình dạng thể thủy tinh bất thường.
Cơ chế bệnh lý của biến dạng mống mắt trong kiểu hình lệch thể thủy tinh thể đồng tử vẫn còn nhiều điểm chưa rõ, nhưng sự xuất hiện thường xuyên của màng đồng tử tồn dư gợi ý một yếu tố bất thường phát triển bẩm sinh.
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Các chiến lược chẩn đoán kết hợp bảng giải trình tự thế hệ mới với dữ liệu lâm sàng đang phát triển.
Chen TH và cộng sự trên một đoàn hệ người Trung Quốc (175 ca) báo cáo rằng chiến lược chẩn đoán kết hợp kết quả di truyền và dữ liệu lâm sàng đã nâng tỷ lệ chẩn đoán từ 19,43% lên 40,57%1). Chiến lược giải trình tự thế hệ mới dựa trên bảng được coi là phương pháp có độ chính xác cao để chẩn đoán di truyền ngay cả ở các kiểu hình phức tạp.
Sàng lọc Quần thể Cụ thể và Nghiên cứu Hiệu ứng Người sáng lập
Một loạt ca bệnh từ cộng đồng Amish-Mennonite ở Ohio gợi ý hiệu ứng người sáng lập đối với trật thủy tinh thể liên quan đến ADAMTSL4 ở quần thể này2). Phân tích 5 gia đình Na Uy cho thấy đột biến c.767_786del có nguồn gốc từ tổ tiên chung hơn 150 thế hệ (hơn 4000 năm) trước2), và tính hữu ích của sàng lọc di truyền quần thể đang được tranh luận.
Chiang và cộng sự ước tính tần suất người mang gen trong cộng đồng Amish-Mennonite ở Ohio là 1:54 và báo cáo ý nghĩa lâm sàng của hiệu ứng người sáng lập trong các mô hình chẩn đoán và quản lý trật thủy tinh thể đơn độc ở quần thể này2).
Tối ưu hóa Thời điểm và Kỹ thuật Đặt Thủy tinh thể Nhân tạo Thứ cấp
Độ tuổi tối ưu để đặt thủy tinh thể nhân tạo thứ phát ở trẻ em vẫn đang được tranh luận. Nghiên cứu cũng đang tiếp tục về lựa chọn thủy tinh thể cho các trường hợp hỗ trợ dây chằng Zinn không đầy đủ.
Trong báo cáo của Chiang và cộng sự, một phương pháp phẫu thuật phụ thuộc vào độ tuổi đã được áp dụng: bệnh nhân trẻ tuổi (17 tuổi) được đặt thủy tinh thể nhân tạo thứ phát có khâu củng mạc (chỉ Gore-Tex 8-0), trong khi các bệnh nhân nhỏ tuổi hơn (2 và 7 tuổi) được để lại thể thủy tinh không có thủy tinh thể 2). Cố định trong củng mạc không khâu có thể không được khuyến cáo ở những bệnh nhân rất trẻ do sự phát triển của củng mạc.
Con đường hình thành sợi nhỏ fibrillin liên quan đến chức năng ADAMTSL4 đang được nghiên cứu như một mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp thay thế gen hoặc liệu pháp nhắm đích phân tử trong tương lai, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trước khi ứng dụng lâm sàng trên người.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
