Les maladies oculaires liées à ADAMTSL4 sont un groupe de maladies oculaires héréditaires causées par des mutations du gène ADAMTSL4. Les principaux phénotypes cliniques sont présentés ci-dessous.
Ectopie lenticulaire isolée (isolated ectopia lentis ; IEL) : anomalie de position du cristallin sans symptômes systémiques
Ectopie lenticulaire et pupillaire (ectopia lentis et pupillae ; ELeP) : déplacement du cristallin associé à un déplacement de l’iris et de la pupille
Cette maladie est généralement bilatérale mais souvent asymétrique. Elle ne s’accompagne pas d’anomalies squelettiques ou cardiovasculaires systémiques, ce qui constitue un point de différenciation important avec le syndrome de Marfan, les symptômes oculaires apparaissant isolément.
Les mutations du gène ADAMTSL4 sont la deuxième cause la plus fréquente de luxation isolée du cristallin après les mutations de FBN11). Dans une étude de cohorte chinoise (175 cas), des mutations d’ADAMTSL4 ont été détectées dans 19,2 % des cas de luxation isolée du cristallin1).
La prévalence exacte est inconnue, mais des études de cohorte dans le monde entier ont rapporté des cas dans diverses ethnies. Certaines mutations pathogènes apparaissent à haute fréquence au sein de groupes ethniques en raison d’un effet fondateur.
Les mutations fondatrices représentatives et leur fréquence sont présentées ci-dessous.
c.767_786del (délétion de 20 paires de bases dans l’exon 6) : la plus fréquente dans les populations européennes. En Norvège, la fréquence des homozygotes est estimée à 1:16 0002)
c.2663G>A (Juifs boukhariens) : fréquence des porteurs 1:48, la fréquence de la luxation congénitale bilatérale du cristallin est estimée à environ 1:9 0001)
c.767_786del (Amish-Mennonites de l’Ohio) : fréquence des porteurs 1:542)
QLa maladie oculaire liée à ADAMTSL4 n'est-elle pas associée à une maladie systémique ?
A
En principe, elle se manifeste uniquement par des symptômes oculaires, sans anomalies squelettiques ou cardiovasculaires systémiques. Cependant, trois cas d’association avec une craniosynostose ont été rapportés, et une possible implication squelettique systémique, bien que rare, n’est pas totalement exclue. Contrairement au syndrome de Marfan, un suivi cardiologique régulier n’est pas nécessaire.
Les patients atteints de maladies oculaires liées à ADAMTSL4 consultent généralement à un jeune âge (âge médian au diagnostic de 2 à 3 ans) en raison des symptômes suivants 1).
Baisse de l’acuité visuelle / retard du développement visuel : chez les nourrissons et les jeunes enfants, les parents le remarquent souvent.
Myopie forte : anomalie de réfraction due à la sphérophakie et à l’allongement axial
Diplopie monoculaire : survient lorsque le cristallin est partiellement présent dans la zone pupillaire
Strabisme : chez les nourrissons, il se manifeste en raison d’une différence de développement visuel entre les deux yeux
Difficultés de lecture et de travail de près : peut également être signalé chez les enfants d’âge scolaire
Dans les cas initiaux et légers, la maladie peut évoluer sans symptômes et être découverte fortuitement lors d’une correction de la réfraction.
Les signes du segment antérieur varient de légers à sévères et peuvent être asymétriques entre les deux yeux.
Cristallin et zonule
Luxation du cristallin : la direction du déplacement est variable. Contrairement à l’homocystinurie (vers le bas et le nez) ou au syndrome de Marfan (vers le haut et la tempe), elle ne montre pas de direction constante.
Zonules de Zinn allongées : contrairement à la déficience zonulaire de l’homocystinurie, les zonules fragilisées se rompent au niveau de leur partie médiane.
Microsphérophakie : la perte de traction des zonules entraîne une sphéricité du cristallin, provoquant une myopie forte.
Phacodonèse : le cristallin tremble lors des mouvements oculaires.
Iris et segment antérieur
Corectopie : déplacement de l’iris et de la pupille. Caractéristique du phénotype de luxation cristallinienne pupillaire.
Défauts de transillumination irienne : perte de pigment à la transillumination de l’iris.
Mydriase incomplète : observée dans les cas de luxation du cristallin.
Les signes du segment postérieur sont relativement rares, mais les complications importantes suivantes existent :
Allongement axial : la longueur axiale moyenne chez 9 patients atteints de luxation isolée du cristallin est de 27,54 mm (normale 20-23 mm), soit une augmentation marquée.
Dégénérescence en lattice : associée à une forte myopie, elle survient dans la rétine périphérique 2)
Augmentation de la pression intraoculaire et glaucome : secondaire à une ectopie du cristallin, des modifications postopératoires, une anomalie de l’angle iridocornéen, etc.
Décollement de la rétine : l’allongement de la longueur axiale et la dégénérescence en lattice sont des facteurs de risque2)
QQuels problèmes l'allongement de la longueur axiale peut-il entraîner ?
A
L’allongement de la longueur axiale est non seulement une cause directe de myopie forte, mais augmente également le risque de décollement de la rétine via la dégénérescence en lattice et l’amincissement rétinien. Chez les patients présentant une mutation ADAMTSL4, un décollement de la rétine a été rapporté à une fréquence plus élevée que dans la population générale, ce qui souligne l’importance d’un examen du fond d’œil sous dilatation régulier2).
Le gène ADAMTSL4 est situé sur le chromosome 1 (1q21.2) et contient 17 exons codants. Le mode de transmission des mutations pathogènes est autosomique récessif (AR), les deux parents étant des porteurs hétérozygotes asymptomatiques.
Plus de 13 mutations pathogènes ont été rapportées à ce jour. Les types de mutations incluent :
Mutations de décalage du cadre de lecture et mutations non-sens : elles créent un codon stop prématuré, produisant une protéine ADAMTSL4 tronquée.
Mutations faux-sens : c.2237G>A (p.Arg746His), c.2594G>A (p.Arg865His), c.2663G>A (p.Arg888His), etc.
La mutation la plus fréquente est une délétion de 20 paires de bases dans l’exon 6 (c.767_786del), représentant 58% des cas connus dans les populations d’origine européenne2). Dans la cohorte chinoise de Guo et al., 87,5% des mutations ADAMTSL4 étaient des mutations hétérozygotes composites1).
Les porteurs hétérozygotes ne présentent pas de luxation du cristallin ; une perte de fonction des deux allèles (homozygote ou hétérozygote composite) est nécessaire pour le développement de la maladie.
QSi un enfant est atteint, faut-il tester ses frères et sœurs ?
A
En raison de l’hérédité autosomique récessive, les frères et sœurs nés des mêmes parents qu’un enfant atteint ont 25 % de probabilité de porter la même mutation. Le dépistage génétique permet de détecter précocement les frères et sœurs homozygotes ou hétérozygotes composites, même asymptomatiques. Un diagnostic précoce permet de débuter le traitement de l’amblyopie au moment opportun, améliorant ainsi le pronostic visuel.
Le diagnostic repose sur une combinaison des antécédents médicaux, des antécédents familiaux et d’un examen ophtalmologique détaillé. Les examens suivants sont nécessaires.
Examen du fond d’œil (sous dilatation pupillaire) : exclusion des anomalies du segment postérieur (dégénérescence en lattice, décollement de rétine, altérations de l’épithélium pigmentaire rétinien)
Mesure de la longueur axiale et de la réfraction : évaluation de la myopie forte
Mesure de la pression intraoculaire : confirmation de la présence d’un glaucome (l’augmentation de l’épaisseur cornéenne centrale peut surestimer la valeur mesurée)
Microscopie ultrasonique (UBM) : confirmation de la luxation du cristallin, particulièrement utile pour évaluer la luxation dans la chambre antérieure2)
Examen systémique : évaluation des systèmes cardiovasculaire et squelettique (pour exclure d’autres maladies)
Le diagnostic définitif nécessite un test génétique identifiant une mutation pathogène du gène ADAMTSL4. Les stratégies de test suivantes sont disponibles.
Analyse ciblée de mutations : rentable dans certaines populations où un effet fondateur est connu.
Test génétique unique ou panel multigénique : en cas de forte suspicion clinique
Séquençage complet de l’exome (WES) ou séquençage complet du génome : si le panel ne permet pas de diagnostic
Les panels de séquençage de nouvelle génération (NGS) incluant plusieurs gènes impliqués dans l’ectopia lentis ont un taux de diagnostic élevé : dans une étude portant sur 24 cas, une cause génétique a été identifiée chez 67 % (16/24) des patients1). La combinaison des tests génétiques et des données cliniques a permis d’augmenter le taux de diagnostic de 19,43 % à 40,57 % selon certains rapports1).
Après confirmation chez le cas index, un dépistage en cascade dans la famille est recommandé.
Il est important de distinguer les maladies héréditaires dont la luxation du cristallin est le principal signe. Une comparaison des trois principales maladies est présentée ci-dessous.
Le syndrome de Marfan, comme la mutation ADAMTSL4, est dû à un dysfonctionnement de la fibrilline-1, mais il se distingue par une transmission autosomique dominante, avec 75 % des patients ayant un parent atteint, et par des anomalies systémiques cardiovasculaires et squelettiques. Dans l’homocystinurie, l’élévation de l’homocystéine plasmatique entraîne un trouble de la formation initiale de la zonule ciliaire, qui devient déficiente ou en fragments courts et désorganisés, ce qui permet de la différencier à la lampe à fente de la mutation ADAMTSL4 où la zonule de Zinn est allongée et se rompt dans sa partie médiane.
Dans les cas légers, on privilégie la gestion optique et le traitement de l’amblyopie sans recourir à la chirurgie.
Correction de la réfraction par lunettes : surveillance si le déplacement du cristallin est léger et l’acuité visuelle corrigée bonne
Correction de la réfraction par lentilles de contact : pour l’aphakie ou les anomalies réfractives sévères
Traitement de l’amblyopie (occlusion de l’œil sain) : Priorité absolue chez l’enfant en développement visuel. Un début précoce est important en cas d’asymétrie marquée.
Mydriatiques : Traitement d’urgence du bloc pupillaire dû à une luxation antérieure du cristallin (les myotiques sont contre-indiqués).
Dans les cas évolués, un astigmatisme irrégulier difficile à corriger par réfraction apparaît, rendant le suivi indispensable.
Les indications chirurgicales sont les suivantes :
(Sub)luxation dans la chambre antérieure
Baisse de l’acuité visuelle due à une cataracte associée
Baisse de l’acuité visuelle due à une déviation ou déformation du cristallin (difficulté de correction réfractive)
Progression de la luxation du cristallin
Crise de glaucome
Extraction du cristallin
Vitrectomie antérieure avec extraction du cristallin : technique chirurgicale standard. Le cristallin et le vitré antérieur sont retirés.
Vitrectomie (PPV) + extraction du cristallin (lensectomie) : Procédure réalisée par un chirurgien vitréorétinien. Elle présente l’avantage de permettre un laser endoculaire simultané pour la dégénérescence en lattice associée2).
Lentille intraoculaire (LIO)
Suture secondaire de lentille intraoculaire : En l’absence de support capsulaire suffisant, on utilise une lentille intraoculaire à fixation sclérale. La suture avec du fil PTFE 8-0 a été rapportée2).
Décision en fonction de l’âge : Chez les jeunes enfants, on laisse l’œil aphake et on envisage une lentille intraoculaire secondaire ultérieurement. Chez les jeunes adultes, une implantation primaire de lentille intraoculaire peut être une option active2).
Dans une série de 4 cas rapportée par Chiang et al., l’acuité visuelle postopératoire des yeux non amblyopes était bonne, allant de 20/20 à 20/60 chez les 3 patients opérés2). Un patient asymptomatique (1 cas) a conservé une acuité de 20/25 avec une simple surveillance2).
Un suivi à long terme est nécessaire après l’opération pour surveiller en continu les complications telles que le glaucome et le décollement de rétine. Il est particulièrement important de poursuivre le traitement de l’amblyopie et la correction réfractive après la chirurgie.
QDes visites régulières sont-elles nécessaires après la chirurgie ?
A
Après l’opération, des visites régulières sont indispensables. Chez l’enfant, il est nécessaire de poursuivre le traitement de l’amblyopie, d’ajuster la correction réfractive et de gérer la pression intraoculaire. À long terme, la surveillance des complications telles que le glaucome, le décollement de la rétine et le déplacement du cristallin intraoculaire est également importante2). Une prise en charge ophtalmologique tout au long de la vie est recommandée.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
La famille ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs) comprend 19 métalloprotéases et 7 glycoprotéines de type ADAMTS (ADAMTSL). ADAMTSL4 est une glycoprotéine dépourvue de domaine protéase, sécrétée dans la matrice extracellulaire (MEC). Dans l’œil, elle est exprimée dans le corps ciliaire, la choroïde et l’épithélium pigmentaire rétinien1).
Interaction avec la fibrilline-1 : ADAMTSL4 favorise la sécrétion, l’assemblage et la formation de microfibrilles de fibrilline-1. Des expériences de culture cellulaire ont confirmé qu’en présence d’ADAMTSL4, la surface de dépôt de fibrilline-1 et l’intensité du signal d’immunofluorescence augmentent1).
Fragilisation de la zonule et luxation du cristallin
La zonule de l’œil (zonule ciliaire) est un anneau de fibres extracellulaires principalement composé de microfibrilles de fibrilline, qui suspend le cristallin dans la fossette cristallinienne. On pense que les mutations d’ADAMTSL4 entraînent la cascade suivante.
Perte de fonction de la protéine ADAMTSL4
Altération de la construction des microfibrilles de fibrilline-1
Diminution de la résistance mécanique de la zonule de Zinn
Étirement et rupture de la zonule dans sa partie médiane
Déplacement du cristallin (luxation du cristallin)
Dans l’homocystinurie, les zonules sont déficientes en raison d’un trouble de la formation initiale, alors que dans cette maladie, les zonules formées se rompent en raison d’une résistance à la traction insuffisante, ce qui constitue une différence pathologique.
Dans une expérience murine de Collin et al. (souris knockout Adamtsl4-/-), une séparation des zonules du cristallin et une dédifférenciation de l’épithélium pigmentaire rétinien ont été observées, et la sévérité du phénotype de l’épithélium pigmentaire rétinien était corrélée à l’allongement de la longueur axiale1).
Le cristallin libéré de la traction zonulaire devient plus sphérique (cristallin sphérique), provoquant une myopie forte d’origine cristallinienne. Le flou de l’image dû à la déviation du cristallin favorise l’allongement de la longueur axiale, créant un cercle vicieux qui aggrave les anomalies de réfraction. Au cours de ce processus, un astigmatisme élevé dû à la forme irrégulière du cristallin apparaît également.
Le mécanisme pathologique de la déformation de l’iris observée dans le phénotype de luxation du cristallin et de la pupille reste largement inconnu, mais la fréquence élevée de membrane pupillaire persistante suggère un élément de trouble du développement congénital.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de stade de recherche)
Les stratégies de diagnostic combinant des panels de séquençage de nouvelle génération et des données cliniques se développent.
Chen TH et al. ont rapporté que, dans une cohorte chinoise (175 cas), une stratégie diagnostique combinant les résultats génétiques et les données cliniques a augmenté le taux de diagnostic de 19,43 % à 40,57 % 1). La stratégie de séquençage de nouvelle génération basée sur des panels est considérée comme une méthode permettant d’obtenir un diagnostic génétique de haute précision, même pour des phénotypes complexes.
Une série de cas dans la communauté Amish-Mennonite de l’Ohio suggère un effet fondateur pour la luxation du cristallin liée à ADAMTSL4 dans cette population2). L’analyse de cinq familles norvégiennes montre que la mutation c.767_786del remonte à un ancêtre commun il y a plus de 150 générations (plus de 4000 ans)2), ce qui soulève l’utilité du dépistage génétique de population.
Chiang et al. ont estimé la fréquence des porteurs à 1:54 dans la communauté Amish-Mennonite de l’Ohio et ont rapporté la signification clinique de l’effet fondateur dans les schémas de diagnostic et de prise en charge de la luxation isolée du cristallin dans cette population2).
Optimisation du moment et de la technique de mise en place de l’implant intraoculaire secondaire
L’âge optimal pour l’implantation secondaire d’un cristallin artificiel chez l’enfant reste débattu. Les recherches se poursuivent également sur le choix du cristallin artificiel pour les cas où le soutien zonulaire est insuffisant.
Dans le rapport de Chiang et al., une approche chirurgicale dépendante de l’âge a été adoptée : les jeunes enfants (2 et 7 ans) sont restés aphakes, tandis qu’un jeune adulte (17 ans) a reçu un cristallin artificiel secondaire fixé par suture sclérale (suture 8-0 Gore-Tex)2). Il a été noté que la technique de fixation intrasclérale sans suture pourrait ne pas être recommandée chez les très jeunes patients en raison du développement scléral.
La voie de formation des microfibrilles de fibrilline associée à la fonction d’ADAMTSL4 est étudiée comme cible potentielle pour une future thérapie génique de remplacement ou un traitement ciblé moléculaire, mais son application clinique chez l’homme reste confrontée à de nombreux défis.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
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