ADAMTSL4 관련 안질환

한눈에 보는 포인트

1. ADAMTSL4 관련 안질환

ADAMTSL4 관련 안질환은 ADAMTSL4 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전성 안질환의 총칭입니다. 주요 임상 표현형은 다음과 같습니다.

단독 수정체 탈구(IEL): 전신 증상 없이 수정체 위치가 이상해짐.
수정체 동공 탈구(ELeP): 수정체 편위와 함께 홍채 및 동공 변위를 동반함.
선천성 백내장
녹내장(glaucoma)

이 질환은 일반적으로 양안성이지만 비대칭성을 보이는 경우가 많습니다. 전신적인 골격·심혈관계 이상을 원칙적으로 동반하지 않으며, 안구 증상만 단독으로 나타난다는 점이 마르팡 증후군과의 중요한 감별점입니다.

ADAMTSL4 유전자 변이는 FBN1 변이 다음으로 고립성 수정체 탈구의 두 번째로 흔한 원인으로 알려져 있습니다¹⁾. 중국인 코호트 연구(175예)에서는 고립성 수정체 탈구 환자의 19.2%에서 ADAMTSL4 변이가 검출되었습니다¹⁾.

역학

정확한 유병률은 알려져 있지 않지만, 전 세계 코호트 연구를 통해 다양한 민족에서 사례가 보고되었습니다. 특정 병원성 변이는 창시자 효과로 인해 민족 집단 내에서 높은 빈도로 나타납니다.

대표적인 창시자 변이와 그 빈도는 아래와 같습니다.

c.767_786del (엑손 6의 20염기 결실): 유럽계 집단에서 가장 흔함. 노르웨이에서는 동형접합체 빈도가 1:16,000으로 추정됨²⁾
c.2663G>A(부하라 유대인): 보인자 빈도 1:48, 선천성 양안 수정체 탈구의 빈도는 약 1:9,000으로 추정됨¹⁾
c.2237G>A (폴리네시아인): 대립유전자 빈도 1:100,000
c.767_786del（오하이오주 아미시-메노나이트）：보인자 빈도 1:54²⁾

Q ADAMTSL4 관련 안질환은 전신 질환을 동반하지 않습니까?

원칙적으로 안구 증상만 나타나며 전신 골격 또는 심혈관 이상은 관찰되지 않습니다. 그러나 두개골 조기 유합증과의 연관성이 3례 보고되었으며, 드물지만 전신 골격 관여 가능성이 완전히 배제되지는 않았습니다. 마르판 증후군과 달리 정기적인 심장내과 방문은 필요하지 않습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

ADAMTSL4 관련 안질환 환자는 일반적으로 유년기(진단 시 중앙값 2~3세)에 다음과 같은 증상으로 내원합니다¹⁾.

시력 저하 또는 시력 발달 지연: 영유아에서는 보호자가 자주 인지함
고도 근시: 구상 수정체화와 안축 길이 연장에 따른 굴절 이상
단안 복시: 수정체가 부분적으로 동공 영역에 있을 때 발생
사시: 유아에서는 시력 발달의 좌우 차이로 인해 명확해집니다.
독서 및 근거리 작업의 어려움: 학령기 환아에서 지적되기도 합니다.

초기 및 경증 사례에서는 무증상으로 경과하며, 굴절 교정 시 우연히 발견되기도 합니다.

임상 소견

전안부 소견은 경증에서 중증까지 다양하며, 양안 간에 비대칭성을 보입니다.

수정체 및 섬모체 소대

수정체 탈구: 변위 방향이 일정하지 않습니다. 호모시스틴뇨증(아래코쪽)이나 마르팡 증후군(귀위쪽)과 달리 일정한 방향을 보이지 않습니다.

길어진 섬모체소대: 호모시스틴뇨증의 소대 결손과 달리, 약해진 소대가 중간 부분에서 파열되는 특징이 있습니다.

소구형 수정체: 섬모체소대의 견인이 사라져 수정체가 구형이 되며, 고도 근시를 유발합니다.

수정체 진탕: 안구 운동 시 수정체가 흔들립니다.

홍채 및 전안부

동공 편위: 홍채와 동공의 변위. 수정체-동공 탈구 표현형의 특징입니다.

잔류 동공막(persistent pupillary membrane): 수정체-동공 탈구 증례에서 높은 빈도로 관찰됩니다.

홍채 투과 조명 결손(iris transillumination defects): 홍채 투과 조명 시 색소 결손.

산동 부전: 수정체-동공 탈구 증례에서 관찰됩니다.

후안부 소견은 상대적으로 적지만, 중요한 합병증으로 다음이 있습니다.

안축장 연장: 고립성 수정체 탈구 환자 9명의 평균 안축장은 27.54mm(정상 20~23mm)로 현저히 연장됩니다.
격자 변성(lattice degeneration): 고도 근시에 동반되어 주변 망막에 발생합니다²⁾
안압 상승 및 녹내장: 수정체 편위, 수술 후 변화, 각형성 이상 등에 이차적으로 발생
망막박리: 안축장 연장과 격자모양 변성이 위험 인자입니다²⁾

Q 안축장이 길어지면 어떤 문제가 발생합니까?

안축장 연장은 고도 근시의 직접적인 원인이 될 뿐만 아니라 격자모양 변성과 망막 얇아짐을 통해 망막박리 위험을 높입니다. ADAMTSL4 돌연변이 환자에서는 일반 인구에 비해 망막박리 발생 빈도가 높게 보고되어 정기적인 산동 안저 검사가 중요합니다²⁾.

3. 원인 및 위험 요인

유전자와 돌연변이

ADAMTSL4 유전자는 1번 염색체 1q21.2에 위치하며 17개의 코딩 엑손을 포함합니다. 병원성 변이의 유전 방식은 상염색체 열성(AR)이며, 양쪽 부모는 무증상 이형접합 보인자입니다.

지금까지 13개 이상의 병원성 변이가 보고되었습니다. 변이의 종류에는 다음이 포함됩니다.

프레임시프트 돌연변이 및 무의미 돌연변이: 조기 종결 코돈을 생성하여 절단된 ADAMTSL4 단백질을 생성합니다.
미스센스 돌연변이: c.2237G>A (p.Arg746His), c.2594G>A (p.Arg865His), c.2663G>A (p.Arg888His) 등

가장 흔한 돌연변이는 엑손 6의 20염기쌍 결실(c.767_786del)로, 유럽계 집단에서 알려진 증례의 58%를 차지합니다 ²⁾. Guo 등의 중국 코호트에서는 ADAMTSL4 돌연변이의 87.5%가 복합 이형접합 돌연변이였습니다 ¹⁾.

이형접합 보인자에서는 수정체 탈구가 발생하지 않으며, 두 대립유전자의 기능 상실(동형접합 또는 복합 이형접합)이 발병에 필요합니다.

Q 아이가 이환된 경우, 형제자매도 검사가 필요한가요?

이는 상염색체 열성 유전 질환이므로, 이환된 아이와 같은 부모에게서 태어난 형제자매는 25%의 확률로 동일한 돌연변이를 가집니다. 유전자 검사를 통해 무증상이더라도 동형접합 또는 복합 이형접합 돌연변이를 가진 형제자매를 조기에 발견할 수 있습니다. 조기 진단을 통해 약시 치료를 적절한 시기에 시작할 수 있으며, 시각 기능 예후 개선으로 이어집니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단

진단은 병력, 가족력 및 상세한 안과 검사를 결합하여 이루어집니다. 다음 검사가 필요합니다.

세극등 현미경 검사(산동 하): 수정체 탈구의 정도와 방향, 섬모체 소대 상태, 잔류 동공막 유무를 평가합니다.
안저 검사(산동 하): 후안부 이상(격자 변성, 망막 박리, 망막 색소 상피 변화)을 배제합니다.
안축장 및 굴절 측정: 고도 근시를 평가합니다.
안압 측정: 녹내장 동반 여부를 확인합니다(중심 각막 두께 증가로 인해 측정값이 과대평가될 수 있음).
초음파 생체현미경(UBM): 수정체 탈구 확인, 특히 전방으로의 탈구 평가에 유용합니다²⁾.
전신 검사: 심혈관계 및 골격계 평가 (다른 질환 배제 목적)

유전자 검사

확진을 위해서는 병원성 ADAMTSL4 변이를 확인하는 유전자 검사가 필요합니다. 다음과 같은 검사 전략을 사용할 수 있습니다.

표적 돌연변이 분석: 창시자 효과가 알려진 특정 집단에서 비용 효율적
단일 유전자 검사 또는 다중 유전자 패널: 임상적 의심이 강한 경우
전체 엑솜 시퀀싱(WES) 또는 전체 게놈 시퀀싱: 패널 검사로 진단되지 않는 경우

수정체 이탈과 관련된 여러 유전자를 포함하는 차세대 염기서열 분석(NGS) 패널은 진단율이 높아, 24명을 대상으로 한 연구에서 67%(16/24명)에서 유전적 원인이 확인되었습니다¹⁾. 유전자 검사와 임상 데이터를 결합하면 진단율이 19.43%에서 40.57%로 상승했다는 보고도 있습니다¹⁾.

발단자 확인 후에는 가족에 대한 계단식 검사가 권장됩니다.

감별 진단

수정체 탈구를 주증상으로 하는 유전성 질환과의 감별이 중요합니다. 주요 3가지 질환의 비교는 다음과 같습니다.

특징	ADAMTSL4 관련	마르팡 증후군	호모시스틴뇨증
유전 양식	상염색체 열성	상염색체 우성	상염색체 열성
진단 시 연령	2~3세	19세(중앙값)	신생아~영아
탈구 방향	불확실	위관자쪽 (흔함)	아래코쪽/앞쪽
전신 소견	원칙적으로 없음	심혈관/골격 이상	발달 지연/혈전증

마르판 증후군은 ADAMTSL4 변이와 마찬가지로 피브릴린-1 기능 이상을 배경으로 하지만, 상염색체 우성 유전이며 환자의 75%에서 이환된 부모가 존재하고 심혈관 및 골격계의 전신 이상을 동반한다는 점에서 다릅니다. 호모시스틴뇨증에서는 혈장 호모시스틴 상승으로 인해 모양체소대의 초기 형성 장애가 발생하여 소대가 결손되거나 짧고 불규칙한 잔해 형태가 되며, 이는 ADAMTSL4 변이에서 모양체소대가 신장되어 중간에서 파열되는 세극등 소견과 감별할 수 있습니다.

기타 감별 질환: Weill-Marchesani 증후군(ADAMTS17 변이), Traboulsi 증후군, Knobloch 증후군, Cohen 증후군, Loeys-Dietz 증후군 등.

5. 표준 치료법

치료 방침은 수정체 편위의 정도, 시기능에 미치는 영향, 환자 연령에 따라 결정됩니다.

보존적 관리(광학적 치료)

경증 사례에서는 수술을 시행하지 않고 광학적 관리와 약시 치료를 우선합니다.

안경을 통한 굴절 교정: 수정체 편위 정도가 경미하고 교정 시력이 양호한 경우 경과 관찰합니다.
콘택트렌즈를 통한 굴절 교정: 무수정체안이나 고도 굴절 이상에 대해 시행합니다.
약시 치료(건안 가림): 시기능 발달 중인 소아에서는 최우선으로 대처합니다. 좌우 차이가 현저한 경우 조기 시작이 중요합니다.
산동제: 수정체 전방 탈구로 인한 동공 차단 시 응급 처치(축동제는 금기).

진행된 경우 굴절 교정이 어려운 불규칙 난시가 발생하므로 경과 관찰이 필수적입니다.

수술 요법

다음의 경우에 수술 적응이 됩니다.

전방 내 (아)탈구
백내장 합병으로 인한 시력 장애
수정체 편위·변형으로 인한 시력 장애 (굴절 교정 어려움)
수정체 편위의 진행
녹내장 발작

수정체 적출

수정체 및 전방 유리체 절제술: 일반적인 수술법. 수정체와 함께 전방 유리체를 절제합니다.

유리체 절제술(PPV) + 수정체 적출(lensectomy): 유리체 망막 전문의가 시행하는 수술법. 합병된 격자 변성에 대해 엔도레이저를 동시에 시행할 수 있는 장점이 있습니다²⁾.

인공수정체(IOL)

이차 인공수정체 봉합 고정술: 충분한 수정체낭 지지가 없는 경우, 공막 봉합형 인공수정체를 사용합니다. 8-0 PTFE 봉합사를 이용한 봉합이 보고되었습니다²⁾.

연령 의존적 판단: 소아기 저연령의 경우 무수정체 상태로 경과 관찰하고, 추후 이차 인공수정체를 고려합니다. 젊은 성인에서는 적극적인 일차 인공수정체 삽입도 선택지입니다²⁾.

Chiang 등이 보고한 4례 시리즈에서 수술례(3례)의 수술 후 시력은 비약시안에서 20/20~20/60으로 양호한 결과를 보였습니다²⁾. 무증상례(1례)는 경과 관찰만으로 시력 20/25가 유지되었습니다²⁾.

수술 후 장기적인 경과 관찰이 필요하며, 녹내장, 망막박리 등의 합병증을 지속적으로 모니터링합니다. 특히 수술 후 약시 치료와 굴절 교정을 지속하는 것이 중요합니다.

Q 수술 후에도 정기적인 통원이 필요한가요?

수술 후 정기적인 통원은 필수적입니다. 소아에서는 약시 치료 지속, 굴절 교정 조정, 안압 관리가 필요합니다. 장기적으로 녹내장, 망막박리, 인공수정체 위치 이상 등의 합병증 감시도 중요합니다²⁾. 평생에 걸친 안과 관리가 권장됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

ADAMTSL4 단백질의 역할

ADAMTS(혈소판반응성 도메인을 가진 분해효소 및 금속단백질분해효소) 패밀리에는 19종의 금속단백질분해효소와 7종의 ADAMTS 유사(ADAMTSL) 당단백질이 포함됩니다. ADAMTSL4는 프로테아제 도메인이 없는 당단백질로 세포외기질(ECM)로 분비되며, 안내에서는 섬모체, 맥락막, 망막색소상피에서 발현됩니다¹⁾.

피브릴린-1과의 상호작용: ADAMTSL4는 피브릴린-1의 분비, 조립 및 미세섬유 형성을 촉진합니다. 세포 배양 실험에서 ADAMTSL4의 존재 하에 피브릴린-1의 침착 면적과 면역형광 신호 강도가 증가하는 것이 확인되었습니다¹⁾.

섬모체소대의 약화와 수정체 탈구

눈의 섬모체소대(Zinn 소대)는 주로 피브릴린 미세섬유로 구성된 세포외 섬유 고리로, 수정체를 수정체오목 내에 매달아 고정하는 역할을 합니다. ADAMTSL4 돌연변이는 다음과 같은 연쇄 반응을 일으키는 것으로 생각됩니다.

ADAMTSL4 단백질의 기능 상실
피브릴린-1 미세섬유 조립 장애
섬모체소대의 기계적 강도 감소
소대의 신장 및 중간부 파열
수정체 편위(수정체 탈구)

호모시스틴뇨증에서는 소대의 초기 형성 장애로 소대가 결손되는 반면, 본 질환에서는 형성된 소대가 인장 강도 부족으로 파열되는 병태가 다릅니다.

Collin 등의 마우스 실험(Adamtsl4-/- 녹아웃 마우스)에서 섬모체소대가 수정체로부터 분리되고 망막색소상피의 탈분화가 관찰되었으며, 망막색소상피 표현형의 중증도는 안축장 연장과 상관관계가 있었다¹⁾.

구형 수정체와 굴절 이상

섬모체소대 견인이 없어진 유리된 수정체는 구형(구상 수정체)에 가까워져 수정체 유래의 고도 근시를 유발합니다. 수정체 편위로 인한 상의 흐림은 안축 길이의 신장을 촉진하여 추가적인 굴절 이상을 초래하는 악순환을 형성합니다. 이 과정에서 불규칙한 수정체 모양으로 인한 고도 난시도 발생합니다.

수정체-동공 탈구 표현형에서 관찰되는 홍채 변형의 병리학적 기전은 현재도 불명확한 점이 많지만, 잔류 동공막의 높은 빈도는 선천적 발육 이상의 요소를 시사합니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

유전자 진단 전략의 진보

차세대 염기서열 분석 패널과 임상 데이터를 결합한 진단 전략이 발전하고 있습니다.

Chen TH 등은 중국인 코호트(175례)에서 유전자 결과와 임상 데이터를 결합한 진단 전략을 통해 진단율이 19.43%에서 40.57%로 증가했다고 보고했습니다 ¹⁾. 패널 기반 차세대 염기서열 분석 전략은 복잡한 표현형에서도 유전적 진단을 고정밀도로 수행할 수 있는 방법으로 주목받고 있습니다.

특정 집단 선별 검사와 창시자 효과 연구

오하이오주 아미시-메노나이트 커뮤니티의 증례 시리즈는 이 집단에서 ADAMTSL4 관련 수정체 탈구의 창시자 효과를 시사합니다 ²⁾. 노르웨이의 5개 가계 분석에서는 c.767_786del 변이가 150세대 이상(4000년 이상) 전의 공통 조상으로 거슬러 올라가는 것으로 나타났으며 ²⁾, 집단 유전학적 선별 검사의 유용성이 논의되고 있습니다.

Chiang 등은 오하이오주 아미시-메노나이트 커뮤니티에서 보인자 빈도를 1:54로 추정하고, 이 집단에서 단독성 수정체 탈구의 진단 및 관리 패턴에 있어 창시자 효과의 임상적 중요성을 보고했습니다 ²⁾.

이차 안내 렌즈 삽입 시기와 수술 방법의 최적화

소아에서의 이차 안내렌즈 삽입 최적 연령은 여전히 논쟁 중입니다. 모양체소대 지지가 불충분한 증례에 대한 안내렌즈 선택에 대한 연구도 계속되고 있습니다.

Chiang 등의 보고에서는 연령 의존적 수술 접근법이 채택되었습니다: 저연령 증례(2세, 7세)는 무수정체안으로 두었고, 젊은 성인 증례(17세)에는 공막봉합 이차 안내렌즈(8-0 Gore-Tex 봉합사)를 삽입했습니다²⁾. 봉합 없는 공막내 고정법은 공막 발달 측면에서 매우 어린 환자에게는 권장되지 않을 수 있다는 지적이 있습니다.

유전자 치료 및 분자 표적 치료

ADAMTSL4 기능과 관련된 피브릴린 미세섬유 형성 경로는 향후 유전자 대체 요법이나 분자 표적 치료의 표적으로 연구되고 있지만, 인간에 대한 임상 적용에는 여전히 많은 과제가 있습니다.

8. 참고문헌

Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.