ADAMTSL4-assoziierte Augenerkrankungen sind eine Gruppe erblicher Augenerkrankungen, die durch Mutationen im ADAMTSL4-Gen verursacht werden. Die wichtigsten klinischen Phänotypen sind unten aufgeführt.
Diese Erkrankung tritt in der Regel beidseitig auf, zeigt jedoch häufig eine Asymmetrie. Im Gegensatz zum Marfan-Syndrom treten die Augensymptome isoliert auf, ohne dass systemische Skelett- oder Herz-Kreislauf-Anomalien vorliegen, was ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal darstellt.
ADAMTSL4-Genmutationen sind nach FBN1-Mutationen die zweithäufigste Ursache für isolierte Linsenluxation1). In einer chinesischen Kohortenstudie (175 Fälle) wurden bei 19,2 % der Patienten mit isolierter Linsenluxation ADAMTSL4-Mutationen nachgewiesen1).
Die genaue Prävalenz ist unbekannt, aber Kohortenstudien aus verschiedenen Regionen der Welt haben Fälle in verschiedenen ethnischen Gruppen berichtet. Bestimmte pathogene Varianten treten aufgrund des Gründereffekts innerhalb ethnischer Populationen häufiger auf.
Typische Gründermutationen und ihre Häufigkeit sind unten aufgeführt.
Im Prinzip tritt die Erkrankung nur mit Augensymptomen auf, ohne Skelett- oder kardiovaskuläre Anomalien. Allerdings wurden drei Fälle mit Assoziation zu Kraniosynostose berichtet, sodass eine seltene systemische Beteiligung des Skeletts nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Im Gegensatz zum Marfan-Syndrom sind regelmäßige kardiologische Untersuchungen nicht erforderlich.
Patienten mit ADAMTSL4-assoziierter Augenerkrankung stellen sich in der Regel im jungen Alter (medianes Diagnosealter 2–3 Jahre) aufgrund der folgenden Symptome vor 1).
In frühen und leichten Fällen verläuft die Erkrankung asymptomatisch und wird gelegentlich zufällig bei einer Refraktionsbestimmung entdeckt.
Die Befunde des vorderen Augenabschnitts reichen von leicht bis schwer und zeigen eine Asymmetrie zwischen beiden Augen.
Linse / Zonulafasern
Linsenluxation: Die Richtung der Verlagerung ist unbestimmt. Im Gegensatz zur Homocystinurie (nasal unten) oder zum Marfan-Syndrom (temporal oben) zeigt sie keine feste Richtung.
Verlängerte Zonulafasern: Anders als der Zonuladefekt bei Homocystinurie reißen die geschwächten Fasern in der Mitte.
Mikrosphärophakie: Durch den Verlust des Zonulazugs wird die Linse kugelförmig. Dies führt zu starker Kurzsichtigkeit.
Phakodonesis: Die Linse zittert bei Augenbewegungen.
Iris und vorderer Augenabschnitt
Pupillenverlagerung (Corectopia): Verlagerung von Iris und Pupille. Charakteristisch für den Phänotyp der Linsen-Pupillen-Luxation.
Persistierende Pupillarmembran: Tritt häufig bei Fällen von Linsen-Pupillen-Luxation auf.
Iris-Transilluminationsdefekte: Pigmentdefekte der Iris bei Durchleuchtung.
Mydriasisinsuffizienz: Wird bei Fällen von Linsenluxation mit Pupillenbeteiligung beobachtet.
Die Befunde des hinteren Augenabschnitts sind relativ selten, aber es gibt folgende wichtige Komplikationen:
Die Verlängerung der Augenachse ist nicht nur die direkte Ursache für hohe Kurzsichtigkeit, sondern erhöht auch das Risiko einer Netzhautablösung durch gitterförmige Degeneration und Netzhautverdünnung. Bei Patienten mit ADAMTSL4-Mutation wird eine höhere Häufigkeit von Netzhautablösungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung berichtet, daher ist eine regelmäßige erweiterte Fundusuntersuchung wichtig2).
Das ADAMTSL4-Gen befindet sich auf Chromosom 1 (1q21.2) und enthält 17 kodierende Exons. Der Vererbungsmodus pathogener Mutationen ist autosomal-rezessiv (AR), wobei beide Eltern asymptomatische heterozygote Träger sind.
Bisher wurden über 13 pathogene Mutationen beschrieben. Zu den Mutationstypen gehören:
Die häufigste Mutation ist eine 20-Basenpaar-Deletion in Exon 6 (c.767_786del), die 58% der bekannten Fälle in europäischen Populationen ausmacht2). In der chinesischen Kohorte von Guo waren 87,5% der ADAMTSL4-Mutationen compound-heterozygot1).
Heterozygote Träger entwickeln keine Linsenluxation; ein Funktionsverlust beider Allele (homozygot oder compound-heterozygot) ist für die Erkrankung erforderlich.
Da es sich um einen autosomal-rezessiven Erbgang handelt, haben Geschwister, die von denselben Eltern wie das betroffene Kind geboren wurden, eine 25%ige Wahrscheinlichkeit, dieselbe Mutation zu tragen. Insbesondere können durch Gentests auch asymptomatische Geschwister mit homozygoten oder compound-heterozygoten Mutationen frühzeitig erkannt werden. Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht den rechtzeitigen Beginn einer Amblyopiebehandlung und verbessert die visuelle Prognose.
Die Diagnose wird durch eine Kombination von Anamnese, Familienanamnese und detaillierten augenärztlichen Untersuchungen gestellt. Folgende Untersuchungen sind erforderlich:
Für die definitive Diagnose ist ein Gentest erforderlich, der eine pathogene ADAMTSL4-Mutation identifiziert. Folgende Teststrategien stehen zur Verfügung.
Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panels, die mehrere Gene im Zusammenhang mit Ectopia lentis umfassen, weisen eine hohe Diagnoserate auf. In einer Studie mit 24 Patienten wurde bei 67 % (16/24) eine genetische Ursache identifiziert 1). Es gibt auch Berichte, dass die Kombination von Gentests und klinischen Daten die Diagnoserate von 19,43 % auf 40,57 % erhöht hat 1).
Nach der Bestätigung des Indexpatienten wird eine Kaskadentestung für die Familie empfohlen.
Die Abgrenzung zu erblichen Erkrankungen, deren Hauptmerkmal eine Linsenluxation ist, ist wichtig. Nachfolgend wird ein Vergleich der drei wichtigsten Erkrankungen dargestellt.
| Merkmal | ADAMTSL4-assoziiert | Marfan-Syndrom | Homocystinurie |
|---|---|---|---|
| Vererbungsmuster | autosomal-rezessiv | autosomal-dominant | autosomal-rezessiv |
| Alter bei Diagnose | 2–3 Jahre | 19 Jahre (Median) | Neugeborene bis Säuglinge |
| Luxationsrichtung | unbestimmt | überwiegend nach oben-temporal | nach unten-nasal und anterior |
| Allgemeine Befunde | Keine prinzipiellen | Kardiovaskuläre und Skelettanomalien | Entwicklungsverzögerung, Thrombose |
Das Marfan-Syndrom beruht wie die ADAMTSL4-Mutation auf einer Funktionsstörung von Fibrillin-1, unterscheidet sich jedoch durch autosomal-dominante Vererbung, bei der 75% der Patienten einen betroffenen Elternteil haben, und durch systemische kardiovaskuläre und skelettale Anomalien. Bei der Homocystinurie kommt es durch erhöhtes Plasma-Homocystein zu einer frühen Störung der Zonula-Ziliaris-Bildung, sodass die Zonula defekt oder kurz und unregelmäßig fragmentiert ist, was sich im Spaltlampenbefund von der ADAMTSL4-Mutation unterscheidet, bei der die Zonula verlängert und in der Mitte gerissen ist.
Weitere Differenzialdiagnosen: Weill-Marchesani-Syndrom (ADAMTS17-Mutation), Traboulsi-Syndrom, Knobloch-Syndrom, Cohen-Syndrom, Loeys-Dietz-Syndrom u.a.
Die Behandlungsstrategie richtet sich nach dem Grad der Linsenluxation, den Auswirkungen auf die Sehfunktion und dem Alter des Patienten.
Bei leichten Fällen wird keine Operation durchgeführt; optische Korrektur und Amblyopiebehandlung haben Vorrang.
In fortgeschrittenen Fällen entsteht ein unregelmäßiger Astigmatismus, der sich nur schwer korrigieren lässt, daher ist eine Nachbeobachtung unerlässlich.
Eine Operation ist in folgenden Fällen indiziert:
Linsenentfernung
Linsen- und vordere Vitrektomie: Übliches Verfahren. Entfernung der Linse zusammen mit dem vorderen Glaskörper.
Vitrektomie (PPV) + Linsenentfernung (Lensektomie): Operationsmethode durchgeführt von einem Glaskörperchirurgen. Vorteil ist die gleichzeitige Durchführung einer Endolaserbehandlung bei begleitender gitterförmiger Degeneration 2).
Intraokularlinse (IOL)
Sekundäre IOL-Implantation mit Nahtfixation: Bei unzureichender Kapselunterstützung wird eine skleranahtfixierte Intraokularlinse verwendet. Die Nahtfixation mit 8-0 PTFE-Faden wurde beschrieben 2).
Altersabhängige Entscheidung: Bei sehr jungen Kindern wird zunächst die Aphakie belassen und später eine sekundäre IOL-Implantation erwogen. Bei jungen Erwachsenen ist auch eine primäre IOL-Implantation eine Option 2).
In einer von Chiang et al. berichteten Serie von 4 Fällen zeigten die operierten Augen (3 Fälle) gute postoperative Visusergebnisse von 20/20 bis 20/60 im nicht-amblyopen Auge 2). Bei einem asymptomatischen Fall (1 Fall) wurde unter alleiniger Beobachtung ein Visus von 20/25 erhalten 2).
Postoperativ ist eine langfristige Nachsorge erforderlich, um Komplikationen wie Glaukom und Netzhautablösung kontinuierlich zu überwachen. Besonders wichtig ist die Fortsetzung der Amblyopiebehandlung und der Refraktionskorrektur nach der Operation.
Auch nach der Operation sind regelmäßige Arztbesuche unerlässlich. Bei Kindern sind die Fortsetzung der Amblyopiebehandlung, die Anpassung der Refraktionskorrektur und die Kontrolle des Augeninnendrucks erforderlich. Langfristig ist auch die Überwachung auf Komplikationen wie Glaukom, Netzhautablösung und Linsenverschiebung wichtig 2). Eine lebenslange augenärztliche Betreuung wird empfohlen.
Die ADAMTS-Familie (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs) umfasst 19 Metalloproteasen und 7 ADAMTS-ähnliche (ADAMTSL) Glykoproteine. ADAMTSL4 wird als Glykoprotein ohne Proteasedomäne in die extrazelluläre Matrix (ECM) sezerniert und im Auge im Ziliarkörper, der Aderhaut und dem retinalen Pigmentepithel exprimiert 1).
Interaktion mit Fibrillin-1: ADAMTSL4 fördert die Sekretion, den Aufbau und die Mikrofibrillenbildung von Fibrillin-1. Zellkulturexperimente haben gezeigt, dass in Gegenwart von ADAMTSL4 die Ablagerungsfläche und die Immunfluoreszenzsignalintensität von Fibrillin-1 zunehmen1).
Die Zonulafasern (Zonula ciliaris) des Auges sind ein Ring aus extrazellulären Fasern, die hauptsächlich aus Fibrillin-Mikrofibrillen bestehen und die Linse in der Linsengrube aufhängen. Eine ADAMTSL4-Mutation führt vermutlich zu folgender Kaskade.
Bei Homocystinurie fehlen die Zonulafasern aufgrund einer frühen Bildungsstörung, während bei dieser Erkrankung die gebildeten Fasern aufgrund unzureichender Zugfestigkeit reißen – ein unterschiedlicher Pathomechanismus.
In Mausexperimenten von Collin et al. (Adamtsl4-/- Knockout-Mäuse) wurden Ablösungen der Zonulafasern von der Linse und Dedifferenzierung des retinalen Pigmentepithels beobachtet, wobei der Schweregrad des retinalen Pigmentepithel-Phänotyps mit der Verlängerung der Augenachse korrelierte 1).
Die freie Linse ohne Zug der Zonulafasern nähert sich einer Kugelform (sphärische Linse) an und verursacht eine linsenbedingte starke Myopie. Die durch Linsenverschiebung verursachte Bildunschärfe fördert die Verlängerung der Augenachse und bildet einen Teufelskreis, der zu weiteren Refraktionsanomalien führt. In diesem Prozess entsteht auch ein hoher Astigmatismus durch die unregelmäßige Linsenform.
Der pathologische Mechanismus der Irisdeformation, der beim Phänotyp der Linsen-Pupillenluxation beobachtet wird, ist noch weitgehend unklar, aber das häufige Auftreten einer persistierenden Pupillarmembran deutet auf eine angeborene Entwicklungsstörung hin.
Diagnosestrategien, die Next-Generation-Sequencing-Panels mit klinischen Daten kombinieren, entwickeln sich weiter.
Chen TH et al. berichteten in einer chinesischen Kohorte (175 Fälle), dass die Diagnoserate durch eine Kombination von genetischen Ergebnissen und klinischen Daten von 19,43 % auf 40,57 % gestiegen ist 1). Die panelbasierte Next-Generation-Sequencing-Strategie gilt als vielversprechende Methode für eine hochpräzise genetische Diagnose auch bei komplexen Phänotypen.
Eine Fallserie in der amischen-menonitischen Gemeinschaft in Ohio deutet auf einen Founder-Effekt für ADAMTSL4-assoziierte Linsenluxation in dieser Population hin2). Die Analyse von fünf norwegischen Familien zeigte, dass die c.767_786del-Mutation auf einen gemeinsamen Vorfahren vor mehr als 150 Generationen (über 4000 Jahre) zurückgeht2), was den Nutzen populationsgenetischer Screenings diskutiert.
Chiang et al. schätzten die Trägerfrequenz in der amischen-menonitischen Gemeinschaft in Ohio auf 1:54 und berichteten über die klinische Bedeutung des Founder-Effekts für das Diagnose- und Managementmuster isolierter Linsenluxation in dieser Population2).
Das optimale Alter für die sekundäre Intraokularlinsenimplantation bei Kindern wird weiterhin diskutiert. Auch die Auswahl der Intraokularlinse für Fälle mit unzureichender Zonulastützung wird weiter erforscht.
Im Bericht von Chiang et al. wurde ein altersabhängiger chirurgischer Ansatz gewählt: Bei jüngeren Kindern (2 und 7 Jahre) wurde die Aphakie belassen, während bei einem jungen Erwachsenen (17 Jahre) eine sekundäre Intraokularlinse mit Skleranaht (8-0 Gore-Tex-Naht) implantiert wurde2). Die nahtlose intraklerale Fixation wird bei sehr jungen Patienten aufgrund der Skleraentwicklung möglicherweise nicht empfohlen.
Der mit der ADAMTSL4-Funktion verbundene Fibrillin-Mikrofibrillen-Bildungsweg wird als Ziel für zukünftige Gentherapie oder zielgerichtete Therapie erforscht, jedoch gibt es noch viele Herausforderungen für die klinische Anwendung beim Menschen.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
