Das Knobloch-Syndrom (OMIM 267750) ist eine seltene Erbkrankheit, die erstmals 1971 von Knobloch und Layer beschrieben wurde. Es ist durch eine Trias aus starker Kurzsichtigkeit, Glaskörper-Netzhaut-Degeneration und Hinterhauptsdefekten gekennzeichnet, mit hoher phänotypischer Variabilität.
Das verantwortliche Gen ist COL18A1 auf dem langen Arm von Chromosom 21 (21q22.3). Autosomal-rezessive Mutationen führen zu einer abnormalen Produktion von Kollagen Typ XVIII 1). Die Genmutationen verursachen weitreichende Störungen in der Entwicklung von Augen- und Nervengewebe.
Epidemiologisch wurden seit dem ersten Bericht mindestens 48 Familien und 90 Fälle beschrieben, ohne Korrelation mit einer bestimmten ethnischen Gruppe; sporadische Fälle treten in vielen Bevölkerungsgruppen auf.
Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Eltern, die nur eine Mutation tragen (Überträger), sind in der Regel symptomfrei, aber das Risiko für ihr Kind, das Syndrom zu entwickeln, beträgt 25 % (1 von 4).
Augenanomalien treten bei allen Patienten auf und beginnen meist vor dem ersten Lebensjahr.
Hohe Myopie (in der Regel ≥10 Dioptrien) und vitreoretinale Degeneration sind die Hauptbefunde.
Fundusbefunde
Aderhaut-Netzhaut-Atrophie : ausgedehnte und schwere atrophische Veränderungen der Aderhaut und Netzhaut mit deutlicher Durchscheinen der Aderhautgefäße.
Makulaanomalien : ausgestanzte makuläre atrophische Läsionen, Makulahypoplasie, Makula-Pseudokolobom.
Sonstige : Verengung der Netzhautgefäße, Blässe der Papille, weiße faserige Glaskörperverdichtung.
Vorderabschnittsbefunde
Irisanomalien : glatte Iris, Fehlen von Iris-Krypten, Iris-Transilluminationsdefekte, schlechte Pupillenerweiterung.
Linsenanomalien : Linsensubluxation, hintere perinukleäre Linsentrübung (Katarakt), persistierende Pupillarmembran.
Sonstige : bandförmige Hornhautdegeneration, Glaukom, Pigmentdispersionssyndrom.
Elektrophysiologie und Bildgebung
Elektroretinogramm: Es wird eine Funktionsstörung der Zapfen und Stäbchen beobachtet.
OCT: Verlust der fovealen Vertiefung, Verlust der äußeren Netzhautstruktur, schwere Netzhautverdünnung, makuläres Pseudokolobom.
FAF: Stellt RPE-Schädigungsbereiche deutlicher dar.
Das Fehlen des Hinterhauptbeins ist der charakteristischste neurologische Befund. In seltenen Fällen zeigen neuroradiologische Bildgebungen Polymikrogyrie, subependymale Knoten und Kleinhirnwurmatrophie. Bei Vorliegen von ZNS-Läsionen kann eine Verzögerung der kognitiven Entwicklung auftreten.
In einigen Fällen kann es diagnostiziert werden. Das Fehlen des Hinterhauptbeins ist ein charakteristischer Befund, kann aber fehlen. Die Kombination typischer ophthalmologischer Befunde (glatte Iris, Linsenektopie, charakteristische vitreoretinale Degeneration) ermöglicht eine klinische Diagnose, die durch den COL18A1-Gentest bestätigt wird.
Die Ursache des Knobloch-Syndroms ist eine autosomal-rezessive Mutation im COL18A1-Gen (21q22.3)1). Dieses Gen enthält 43 Exons und kodiert beim Menschen drei verschiedene Isoformen. Bei diesem Syndrom wurden mindestens 20 polymorphe Veränderungen identifiziert.
Darüber hinaus deuten weitere Studien darauf hin, dass das ADAMTS18-Gen ein neuer kausaler Genort beim Knobloch-Syndrom ist.
Die Diagnose des Knobloch-Syndroms basiert auf dem Vorhandensein der folgenden drei Hauptmerkmale:
Die Kombination aus glatter Iris, Linsenektopie (Ectopia lentis) und charakteristischer Glaskörper-Netzhaut-Degeneration gilt als pathognomonisch für das Knobloch-Syndrom. Auch ohne Hinterhauptbeindefekt kann die Diagnose manchmal allein durch die augenärztliche Untersuchung gestellt werden.
| Untersuchung | Hauptbefunde |
|---|---|
| OCT | Verlust der fovealen Einbuchtung, Verlust der äußeren Netzhautschichten, Netzhautverdünnung |
| FAF | Darstellung von RPE-Schadensbereichen |
| Elektroretinogramm | Zapfen-Stäbchen-Funktionsstörung |
| Gentest | Bestätigung der COL18A1-Mutation |
Für die definitive Diagnose ist die Bestätigung einer COL18A1-Genmutation am nützlichsten. Auch die immunhistochemische Beurteilung von Kollagen Typ XVIII und die Messung von Endostatin mittels ELISA werden zur Diagnose verwendet.
Die Abgrenzung zu anderen angeborenen Vitreoretinopathien ist wichtig.
| Krankheitsname | Abgrenzungsmerkmale |
|---|---|
| Stickler-Syndrom | Radiale perivaskuläre Degeneration, keine Makulaatrophie, gute Sehschärfe, Mittelgesichtshypoplasie |
| ADVIRC | Periphere scharf begrenzte Degeneration, Vorderabschnittsanomalie, autosomal-dominant |
Die Behandlung des Knobloch-Syndroms ist im Wesentlichen symptomatisch und zielt darauf ab, die einzelnen Symptome sowohl am Auge als auch am Hinterhauptbein zu behandeln. Eine kausale Therapie ist nicht etabliert.
Da es sich um eine autosomal-rezessive Erkrankung handelt, sind beide Eltern häufig Träger. Das Risiko für jedes Kind, das Syndrom zu entwickeln, beträgt 25 %. Eine genetische Beratung für betroffene Patienten und Familien ist wichtig.
Die Augenveränderungen sind schwerwiegend, fortschreitend und irreversibel und führen in der Regel zur beidseitigen Erblindung. Die Inzidenz einer Netzhautablösung ist trotz chirurgischer Intervention oder prophylaktischer Kryotherapie nahezu allgegenwärtig. Die Netzhautablösung tritt tendenziell gegen Ende des zweiten Lebensjahrzehnts oder später auf.
Die Augenveränderungen sind schwerwiegend, fortschreitend und irreversibel und führen in der Regel zur beidseitigen Erblindung. Eine Netzhautablösung tritt in fast allen Fällen auf und ist selbst durch chirurgische Eingriffe oft schwer zu verhindern. Eine frühzeitige Diagnose und regelmäßige augenärztliche Nachsorge sind für den Erhalt der Sehfunktion wichtig.
Mutationen im COL18A1-Gen führen zu einer abnormalen Produktion oder einem Fehlen von Kollagen Typ XVIII1). Kollagen Typ XVIII ist in vielen Augengeweben weit verbreitet, darunter die Bruch-Membran, die Linsenkapsel, die Basalmembran der Iris, das Kammerwasser, der Glaskörper und die Netzhaut.
Erhalt der Basalmembran
Strukturelle Rolle : Erhält die strukturelle Integrität der epithelialen Basalmembran (BM) der Augengewebe.
Betroffene Gewebe : Beteiligt an der Stabilität vieler Augenstrukturen wie Bruch-Membran, Linsenkapsel und Iris-Basalmembran.
Kontrolle der Angiogenese
Anti-Angiogenese : Das C-terminale Fragment Endostatin wirkt als starker Inhibitor der Angiogenese.
Klinische Bedeutung : Fehlen von Kollagen Typ XVIII beeinträchtigt die normale Augen- und Nervengefäßentwicklung.
Signaltransduktion
Wnt/β-Signal : Beteiligt am Wnt/β-Catenin-Signalweg, der die Nerven- und Augenentwicklung steuert.
Auswirkungen auf die Entwicklung : Störungen der Signalübertragung werden als Ursache für Hinterhauptsbeindefekte und Fehlbildungen des Augengewebes angesehen.
COL18A1-Mutationen führen zu einem Verlust der strukturellen und funktionellen Integrität des Augengewebes, was zu Augenpathologien wie starker Kurzsichtigkeit, Glaskörper-Netzhaut-Degeneration und Makula-Pseudokolobom führt. Gleichzeitig wird die strukturelle Unterstützung der Basalmembran bei der Entwicklung des Nervengewebes beeinträchtigt, was zu neurochirurgischen Befunden wie Hinterhauptsbeindefekten und Enzephalozelen führt. Es wird angenommen, dass Mutationen, die extrazelluläre Matrixproteine, die Glaskörperstruktur und das Sklera-Remodeling betreffen, die biomechanische Stabilität des hinteren Pols stören, was zu einer axialen Verlängerung und fortschreitender starker Kurzsichtigkeit führt1).
