سندرم نوبلاک (Knobloch Syndrome; OMIM 267750) یک بیماری ارثی نادر است که اولین بار در سال 1971 توسط نوبلاک و لایر گزارش شد. سه نشانه اصلی آن نزدیکبینی شدید (high myopia)، دژنراسیون زجاجیهای-شبکیه (vitreoretinal degeneration) و نقص استخوان پسسری (occipital skull defects) است و تنوع فنوتیپی بالایی دارد.
ژن مسئول COL18A1 است که روی بازوی بلند کروموزوم 21 (21q22.3) قرار دارد و جهش اتوزومال مغلوب آن منجر به تولید غیرطبیعی کلاژن نوع XVIII میشود 1). این جهش باعث اختلال گسترده در رشد بافتهای چشمی و عصبی میشود.
از نظر اپیدمیولوژی، از اولین گزارش تاکنون حداقل 48 خانواده با 90 مورد گزارش شده است، اما ارتباط خاصی با گروههای قومی خاص ندارد و در بسیاری از نژادها به صورت پراکنده دیده میشود.
این سندرم به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد. والدینی که تنها یک نسخه از جهش را دارند (ناقل) معمولاً بدون علامت هستند، اما خطر ابتلای فرزند آنها به این سندرم 25% (یک در چهار) است.
ناهنجاریهای چشمی در همه بیماران دیده میشود و اغلب قبل از یک سالگی بروز میکند.
نزدیکبینی شدید (معمولاً ۱۰ دیوپتر یا بیشتر) و دژنراسیون زجاجیهای-شبکیهای از یافتههای اصلی هستند.
یافتههای فوندوس
آتروفی کوریورتینال: تغییرات آتروفیک گسترده و شدید کوریورتینال با نمایان شدن واضح عروق مشیمیه.
ناهنجاری ماکولا: ضایعات آتروفیک ماکولا با ظاهر پانچشده، هیپوپلازی ماکولا، و کولوبومای کاذب ماکولا.
سایر موارد: باریک شدن عروق شبکیه، رنگ پریدگی دیسک بینایی، و تراکمهای فیبروزی سفید در زجاجیه.
یافتههای بخش قدامی
ناهنجاری عنبیه: عنبیه صاف، فقدان کریپتهای عنبیه، نقص ترانسایلومینیشن عنبیه، و میدریاز ضعیف.
ناهنجاری عدسی: سابلوکساسیون عدسی، کدورت عدسی اطراف هسته خلفی (کاتاراکت)، و باقیمانده غشای مردمک.
سایر موارد: دژنراسیون نواری قرنیه، گلوکوم، و سندرم پخش رنگدانه.
الکتروفیزیولوژی و تصویربرداری
الکترورتینوگرافی: نارسایی مخروطها و میلهها مشاهده میشود.
OCT: از دست رفتن فرورفتگی فووئا، تخریب ساختار لایه خارجی شبکیه، نازک شدن شدید شبکیه، و کولوبومای کاذب ماکولا.
FAF: نواحی آسیب دیده RPE را با وضوح بیشتری نشان میدهد.
نقص استخوان پسسری بارزترین یافته عصبی است. در موارد نادر، تصویربرداری عصبی-رادیولوژیک پلیمیکروژیری، گرههای زیر اپاندیمی، و آتروفی ورمیس مخچه را نشان میدهد. در صورت وجود ضایعات CNS، ممکن است تأخیر در رشد شناختی همراه باشد.
ممکن است تشخیص داده شود. نقص استخوان پسسری یک یافته مشخص است، اما در برخی موارد وجود ندارد. ترکیبی از یافتههای چشمی مشخص (عنبیه صاف، جابجایی عدسی، دژنراسیون زجاجیه-شبکیه مشخص) امکان تشخیص بالینی را فراهم میکند و آزمایش ژنتیکی COL18A1 تشخیص قطعی را تأیید میکند.
علت سندرم نوبلوخ، جهش اتوزومال مغلوب در ژن COL18A1 (21q22.3) است 1). این ژن شامل 43 اگزون است و در انسان سه ایزوفرم مختلف دارد. حداقل 20 تغییر پلیمورفیک در این سندرم شناسایی شده است.
همچنین، مطالعات اضافی نشان میدهد که ژن ADAMTS18 یک مکان ژنی جدید در سندرم نوبلوخ است.
تشخیص سندرم نوبلوخ بر اساس وجود سه علامت زیر است:
ترکیب سهگانه عنبیه صاف، جابهجایی عدسی (اکتوپی عدسی) و دژنراسیون مشخص زجاجیهای-شبکیهای برای سندرم نوبلوخ اختصاصی (پاتوگنومونیک) در نظر گرفته میشود. حتی در صورت عدم وجود نقص استخوان پسسری، ممکن است تنها با معاینه چشم بتوان تشخیص داد.
| آزمایش | یافتههای اصلی |
|---|---|
| OCT | از بین رفتن فرورفتگی فووئا، از دست رفتن لایههای خارجی شبکیه، نازک شدن شبکیه |
| FAF | نمایش نواحی آسیب دیده RPE |
| الکترورتینوگرافی | نارسایی مخروطی و استوانهای |
| آزمایش ژنتیکی | تأیید جهش COL18A1 |
برای تشخیص قطعی، تأیید جهش ژن COL18A1 مفیدترین است. همچنین ارزیابی ایمونوهیستوشیمی کلاژن نوع XVIII و اندازهگیری اندواستاتین به روش ELISA برای تشخیص استفاده میشود.
تشخیص افتراقی از سایر وترئورتینوپاتیهای مادرزادی مهم است.
| نام بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| سندرم استیکلر | بدون دژنراسیون رادیال اطراف عروق، بدون آتروفی ماکولا، دید خوب، هیپوپلازی میانی صورت |
| ADVIRC | دژنراسیون شدید با مرز مشخص در محیط، ناهنجاری بخش قدامی، اتوزومال غالب |
درمان سندرم نوب-لوخ عمدتاً علامتی است و هدف آن مدیریت علائم فردی در هر دو ناهنجاری چشمی و نقص استخوان پسسری است. درمان قطعی وجود ندارد.
از آنجا که این بیماری اتوزومال مغلوب است، والدین معمولاً هر دو ناقل هستند. خطر ابتلای هر فرزند به این سندرم ۲۵٪ است. مشاوره ژنتیک برای بیماران و خانوادههایشان مهم است.
ناهنجاریهای چشمی شدید، پیشرونده و غیرقابل برگشت هستند و معمولاً به نابینایی دوطرفه منجر میشوند. بروز جداشدگی شبکیه تقریباً در همه موارد دیده میشود، حتی با مداخله جراحی یا کرایوتراپی پیشگیرانه. جداشدگی شبکیه تمایل دارد در اواخر دهه دوم زندگی یا بعد از آن رخ دهد.
ناهنجاریهای چشمی شدید، پیشرونده و غیرقابل برگشت هستند و معمولاً به نابینایی دوطرفه منجر میشوند. جداشدگی شبکیه تقریباً در همه موارد رخ میدهد و حتی با مداخله جراحی نیز اغلب پیشگیری از آن دشوار است. تشخیص زودهنگام و پیگیری منظم چشمی برای حفظ عملکرد بینایی مهم است.
جهش در ژن COL18A1 منجر به تولید غیرطبیعی یا فقدان کلاژن نوع XVIII میشود1). کلاژن نوع XVIII به طور گسترده در بسیاری از بافتهای چشم از جمله غشای بروخ، کپسول عدسی، غشای پایه عنبیه، زلالیه، زجاجیه و شبکیه توزیع شده است.
حفظ غشای پایه
نقش ساختاری: یکپارچگی ساختاری غشای پایه اپیتلیال (BM) بافتهای چشم را حفظ میکند.
بافتهای تحت تأثیر: در پایداری بسیاری از ساختارهای چشم مانند غشای بروخ، کپسول عدسی و غشای پایه عنبیه نقش دارد.
کنترل رگزایی
ضد رگزایی: قطعه انتهایی C به نام اندوستاتین به عنوان یک مهارکننده قوی رگزایی عمل میکند.
اهمیت بالینی: فقدان کلاژن نوع XVIII باعث اختلال در رشد طبیعی عروق چشم و اعصاب میشود.
انتقال پیام
سیگنال Wnt/β: در مسیر انتقال پیام Wnt/β-کاتنین نقش دارد و رشد عصبی و چشمی را کنترل میکند.
تأثیر بر رشد: تصور میشود که اختلال در انتقال پیام منجر به نقص استخوان پسسری و ناهنجاریهای بافت چشم میشود.
جهش COL18A1 باعث از دست رفتن یکپارچگی ساختاری و عملکردی بافت چشم شده و منجر به ضایعات چشمی مانند نزدیکبینی شدید، دژنراسیون زجاجیه-شبکیه و کولوبومای کاذب ماکولا میشود. همزمان، در رشد بافت عصبی، پشتیبانی ساختاری غشای پایه مختل شده و یافتههای جراحی مغز و اعصاب مانند نقص استخوان پسسری و انسفالوسل ظاهر میشود. تصور میشود که جهشهای مؤثر بر پروتئینهای ماتریکس خارج سلولی، ساختار زجاجیه و بازسازی صلبیه، پایداری بیومکانیکی قطب خلفی را مختل کرده و منجر به افزایش طول محوری چشم و نزدیکبینی شدید پیشرونده میشود1).
