Синдром Кноблоха (Knobloch Syndrome; OMIM 267750) — редкое наследственное заболевание, впервые описанное в 1971 году Кноблохом и Лейером. Характеризуется триадой: высокая миопия, витреоретинальная дегенерация и дефекты затылочной кости, с высокой фенотипической вариабельностью.
Ответственный ген — COL18A1, расположенный на длинном плече хромосомы 21 (21q22.3). Аутосомно-рецессивные мутации приводят к аномальной продукции коллагена XVIII типа 1). Мутации гена вызывают обширные нарушения развития глазной и нервной тканей.
Эпидемиологически с момента первого описания зарегистрировано не менее 48 семей и 90 случаев, без корреляции с какой-либо этнической группой; спорадические случаи наблюдаются во многих популяциях.
Наследование аутосомно-рецессивное. Родители, имеющие только одну мутацию (носители), обычно бессимптомны, но риск развития синдрома у их ребенка составляет 25% (1 из 4).
Глазные аномалии наблюдаются у всех пациентов и часто возникают в возрасте до одного года.
Высокая миопия (обычно ≥10 диоптрий) и витреоретинальная дегенерация являются основными находками.
Находки глазного дна
Хориоретинальная атрофия : обширные и тяжелые атрофические изменения хориоидеи и сетчатки с выраженным просвечиванием хориоидальных сосудов.
Макулярные аномалии : макулярные атрофические очаги с видом «выбитых», гипоплазия макулы, псевдоколобома макулы.
Другие : сужение сосудов сетчатки, бледность диска зрительного нерва, белые фиброзные конденсации стекловидного тела.
Находки переднего отрезка
Аномалии радужки : гладкая радужка, отсутствие крипт радужки, дефекты транслюминации радужки, плохое расширение зрачка.
Аномалии хрусталика : подвывих хрусталика, заднее перинуклеарное помутнение хрусталика (катаракта), персистирующая зрачковая мембрана.
Другие : лентовидная дистрофия роговицы, глаукома, синдром пигментной дисперсии.
Электрофизиология и визуализация
Электроретинограмма: наблюдается дисфункция колбочек и палочек.
ОКТ: исчезновение фовеального углубления, потеря наружной структуры сетчатки, выраженное истончение сетчатки, макулярная псевдоколобома.
ФАФ: более четко визуализирует участки повреждения ПЭС.
Отсутствие затылочной кости является наиболее характерным неврологическим признаком. В редких случаях при нейрорадиологической визуализации выявляются полимикрогирия, субэпендимальные узелки и атрофия червя мозжечка. Наличие поражений ЦНС может сопровождаться задержкой когнитивного развития.
В некоторых случаях диагноз возможен. Отсутствие затылочной кости является характерным признаком, но может отсутствовать. Сочетание типичных офтальмологических признаков (гладкая радужка, эктопия хрусталика, характерная витреоретинальная дегенерация) позволяет поставить клинический диагноз, который подтверждается генетическим тестированием гена COL18A1.
Причиной синдрома Кноблоха является аутосомно-рецессивная мутация в гене COL18A1 (21q22.3)1). Этот ген содержит 43 экзона и кодирует три различные изоформы у человека. При данном синдроме идентифицировано не менее 20 полиморфных изменений.
Кроме того, дополнительные исследования предполагают, что ген ADAMTS18 является новым причинным локусом при синдроме Кноблоха.
Диагноз синдрома Кноблоха основывается на наличии следующих трех признаков:
Сочетание гладкой радужки, эктопии хрусталика (ectopia lentis) и характерной витреоретинальной дегенерации считается патогномоничным для синдрома Кноблоха. Даже при отсутствии дефекта затылочной кости диагноз иногда может быть поставлен только на основании офтальмологического обследования.
| Обследование | Основные находки |
|---|---|
| ОКТ | Исчезновение фовеального углубления, потеря наружных слоев сетчатки, истончение сетчатки |
| ФАФ | Визуализация участков повреждения ПЭС |
| Электроретинограмма | Дисфункция колбочек и палочек |
| Генетическое тестирование | Подтверждение мутации COL18A1 |
Для окончательного диагноза наиболее полезно подтверждение мутации гена COL18A1. Иммуногистохимическая оценка коллагена XVIII типа и измерение эндостатина методом ИФА также используются для диагностики.
Важно дифференцировать от других врожденных витреоретинопатий.
| Название заболевания | Дифференциальные признаки |
|---|---|
| Синдром Стиклера | Радиальная периваскулярная дегенерация, отсутствие макулярной атрофии, хорошая острота зрения, гипоплазия средней части лица |
| ADVIRC | Периферическая дегенерация с четкими границами, аномалия переднего сегмента, аутосомно-доминантный тип |
Лечение синдрома Кноблоха в основном симптоматическое и направлено на устранение отдельных симптомов как со стороны глаз, так и со стороны дефекта затылочной кости. Этиотропная терапия не разработана.
Поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание, оба родителя часто являются носителями. Риск развития синдрома у каждого потомка составляет 25%. Генетическое консультирование пораженных пациентов и их семей важно.
Глазные аномалии тяжелые, прогрессирующие и необратимые, обычно приводящие к двусторонней слепоте. Частота отслойки сетчатки, несмотря на хирургическое вмешательство или профилактическую криотерапию, составляет почти 100%. Отслойка сетчатки имеет тенденцию возникать в конце второго десятилетия жизни или позже.
Глазные аномалии тяжелые, прогрессирующие и необратимые, обычно приводящие к двусторонней слепоте. Отслойка сетчатки возникает почти во всех случаях, и ее часто трудно предотвратить даже с помощью хирургического вмешательства. Ранняя диагностика и регулярное офтальмологическое наблюдение важны для сохранения зрительной функции.
Мутации в гене COL18A1 приводят к аномальной продукции или отсутствию коллагена XVIII типа1). Коллаген XVIII типа широко распространен во многих тканях глаза, включая мембрану Бруха, капсулу хрусталика, базальную мембрану радужки, водянистую влагу, стекловидное тело и сетчатку.
Поддержание базальной мембраны
Структурная роль : Поддерживает структурную целостность эпителиальной базальной мембраны (БМ) тканей глаза.
Пораженные ткани : Участвует в стабильности многих структур глаза, таких как мембрана Бруха, капсула хрусталика и базальная мембрана радужки.
Регуляция ангиогенеза
Анти-ангиогенез : С-концевой фрагмент эндостатин действует как мощный ингибитор ангиогенеза.
Клиническое значение : Отсутствие коллагена XVIII типа нарушает нормальное развитие сосудов глаза и нервов.
Сигнальная трансдукция
Wnt/β-сигнал : Участвует в сигнальном пути Wnt/β-катенина, контролируя развитие нервов и глаз.
Влияние на развитие : Считается, что нарушения сигнализации приводят к дефектам затылочной кости и аномалиям формирования тканей глаза.
Мутации COL18A1 приводят к потере структурной и функциональной целостности тканей глаза, вызывая глазные патологии, такие как высокая миопия, витреоретинальная дегенерация и макулярный псевдоколобома. Одновременно нарушается структурная поддержка базальной мембраны в развитии нервной ткани, что проявляется нейрохирургическими находками, такими как дефекты затылочной кости и энцефалоцеле. Считается, что мутации, затрагивающие белки внеклеточного матрикса, структуру стекловидного тела и ремоделирование склеры, нарушают биомеханическую стабильность заднего полюса, приводя к осевому удлинению и прогрессирующей высокой миопии1).
