El síndrome de Knobloch (OMIM 267750) es una enfermedad genética rara descrita por primera vez por Knobloch y Layer en 1971. Se caracteriza por la tríada de miopía alta, degeneración vitreorretiniana y defectos del cráneo occipital, con alta variabilidad fenotípica.
El gen causante es COL18A1 ubicado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3). Las mutaciones autosómicas recesivas provocan una producción anormal de colágeno tipo XVIII 1). Las mutaciones genéticas causan un deterioro generalizado en el desarrollo de los tejidos oculares y neurales.
Epidemiológicamente, se han reportado al menos 48 familias y 90 casos desde la descripción inicial, sin predilección étnica específica; los casos se han identificado esporádicamente en muchos grupos étnicos.
Sigue un patrón de herencia autosómico recesivo. Los padres que portan una sola mutación (portadores) generalmente son asintomáticos, pero su hijo tiene un riesgo del 25% (1 de cada 4) de desarrollar el síndrome.
Las anomalías oculares están presentes en todos los pacientes y la mayoría se desarrollan antes del año de edad.
La miopía alta (generalmente ≥10 dioptrías) y la degeneración vitreorretiniana son los hallazgos principales.
Hallazgos de fondo de ojo
Atrofia coriorretiniana: Cambios atróficos coriorretinianos extensos y severos con visibilidad prominente de los vasos coroideos.
Anomalías maculares: Lesiones atróficas maculares en sacabocados, hipoplasia macular y pseudocoloboma macular.
Otros: Estrechamiento de los vasos retinianos, palidez del disco óptico y condensación vítrea fibrosa blanca.
Hallazgos del segmento anterior
Anomalías del iris: Iris liso, ausencia de criptas del iris, defectos de transiluminación del iris y mala dilatación pupilar.
Anomalías del cristalino: Subluxación del cristalino, catarata nuclear posterior y membrana pupilar persistente.
Otros: Degeneración corneal en banda, glaucoma y síndrome de dispersión pigmentaria.
Electrofisiología e Imagen
Electrorretinograma: Se observa disfunción de conos y bastones.
OCT: Pérdida de la depresión foveal, alteración de las capas retinianas externas, adelgazamiento retiniano severo y pseudocoloboma macular.
FAF: Delinea más claramente las áreas de daño del EPR.
Los defectos del hueso occipital son el hallazgo neurológico más característico. En algunos casos, las neuroimágenes muestran polimicrogiria, nódulos subependimarios y atrofia del vermis cerebeloso. La afectación del SNC puede asociarse con retraso en el desarrollo cognitivo.
Puede diagnosticarse en algunos casos. Los defectos del hueso occipital son un hallazgo característico, pero pueden estar ausentes. El diagnóstico clínico es posible mediante la combinación de hallazgos oftalmológicos característicos (iris liso, ectopia lentis, degeneración vitreorretiniana característica) y se confirma con pruebas genéticas de COL18A1.
El síndrome de Knobloch es causado por mutaciones autosómicas recesivas en el gen COL18A1 (21q22.3)1). Este gen contiene 43 exones y produce tres isoformas diferentes en humanos. Se han identificado al menos 20 cambios polimórficos en este síndrome.
Además, estudios adicionales han sugerido el gen ADAMTS18 como un nuevo locus causal en el síndrome de Knobloch.
El diagnóstico del síndrome de Knobloch se basa en la presencia de los siguientes tres signos:
Se sugiere que la combinación de iris liso, ectopia lentis y degeneración vitreorretiniana característica es patognomónica del síndrome de Knobloch. El diagnóstico puede ser posible solo con el examen oftalmológico incluso sin defectos del hueso occipital.
| Prueba | Principales hallazgos |
|---|---|
| OCT | Pérdida de la depresión foveal, pérdida de la retina externa, adelgazamiento retiniano |
| FAF | Visualización de áreas de daño del EPR |
| Electrorretinograma | Disfunción de conos y bastones |
| Prueba genética | Confirmación de la mutación COL18A1 |
La confirmación de una mutación en el gen COL18A1 es la más útil para el diagnóstico definitivo. La evaluación inmunohistoquímica del colágeno tipo XVIII y la medición de endostatina mediante ELISA también se utilizan para el diagnóstico.
Es importante diferenciar de otras vitreorretinopatías congénitas.
| Enfermedad | Características distintivas |
|---|---|
| Síndrome de Stickler | Degeneración perivascular radial, sin atrofia macular, buena agudeza visual, hipoplasia del tercio medio facial |
| ADVIRC | Degeneración periférica bien delimitada, disgenesia del segmento anterior, autosómico dominante |
El tratamiento del síndrome de Knobloch es sintomático, dirigido a abordar los síntomas individuales tanto de los defectos oculares como del occipital. No se ha establecido un tratamiento curativo.
Al ser un trastorno autosómico recesivo, ambos padres suelen ser portadores. El riesgo de que cada descendiente desarrolle el síndrome es del 25%. El consejo genético para los pacientes afectados y sus familias es importante.
Las anomalías oculares son graves, progresivas e irreversibles, y generalmente conducen a ceguera bilateral. El desprendimiento de retina ocurre en casi todos los casos a pesar de la intervención quirúrgica o la crioterapia profiláctica. El desprendimiento de retina tiende a ocurrir al final de la adolescencia o después.
Las anomalías oculares son graves, progresivas e irreversibles, y generalmente conducen a ceguera bilateral. El desprendimiento de retina ocurre en casi todos los casos y a menudo es difícil de prevenir incluso con intervención quirúrgica. El diagnóstico temprano y el seguimiento oftalmológico regular son importantes para mantener la función visual.
Las mutaciones en el gen COL18A1 provocan una producción anormal o ausencia de colágeno tipo XVIII1). El colágeno tipo XVIII se distribuye ampliamente en muchos tejidos oculares, incluida la membrana de Bruch, el cristalino, la membrana basal del iris, el humor acuoso, el vítreo y la retina.
Mantenimiento de la membrana basal
Rol estructural: Mantiene la integridad estructural de la membrana basal epitelial (BM) en los tejidos oculares.
Tejidos afectados: Participa en la estabilidad de muchas estructuras oculares como la membrana de Bruch, el cristalino y la membrana basal del iris.
Regulación de la angiogénesis
Anti-angiogénesis: El fragmento C-terminal endostatina actúa como un potente inhibidor de la angiogénesis.
Importancia clínica: La falta de colágeno tipo XVIII altera el desarrollo ocular y neurovascular normal.
Transducción de señales
Señalización Wnt/β-catenina: Participa en la vía de señalización Wnt/β-catenina, regulando el desarrollo neural y ocular.
Impacto en el desarrollo: Se cree que la alteración de la señalización conduce a defectos del hueso occipital y formación anormal de tejidos oculares.
Las mutaciones en COL18A1 provocan pérdida de la integridad estructural y funcional de los tejidos oculares, dando lugar a patologías oculares como miopía alta, degeneración vitreorretiniana y pseudo-coloboma macular. Al mismo tiempo, se compromete el soporte estructural de las membranas basales en el desarrollo del tejido neural, manifestándose como hallazgos neuroquirúrgicos como defectos del hueso occipital y encefalocele. Se cree que las mutaciones que afectan a las proteínas de la matriz extracelular, la estructura vítrea y la remodelación escleral alteran la estabilidad biomecánica del polo posterior, lo que lleva a alargamiento axial y miopía alta progresiva1).
