La microcefalia y coriorretinopatía son un grupo de trastornos genéticos raros caracterizados principalmente por un desarrollo anormal de la cabeza y los ojos durante el período fetal. La microcefalia se define como un perímetro cefálico inferior en más de 2 desviaciones estándar (DE) al promedio para la edad y el sexo. La coriorretinopatía se observa en el fondo de ojo como lesiones en sacabocados y puede asociarse con disfunción de bastones y conos.
Este grupo de trastornos se clasifica en los siguientes cuatro tipos según el gen causante:
MCCRP1 (mutación TUBGCP6): Ubicado en 22q13. Herencia autosómica recesiva. Reportado por primera vez por McKusick en 1966 como una característica de familias menonitas.
MCCRP2 (mutación PLK4): Ubicado en 4q28. Herencia autosómica recesiva. El fenotipo se superpone con el síndrome de Seckel.
MCCRP3 (mutación TUBGCP4): Ubicado en 15q15. Herencia autosómica recesiva. Solo se han reportado 9 casos.
MCLMR (mutación KIF11): Ubicado en 10q23.33. Herencia autosómica dominante. Se presenta con coriorretinopatía, linfedema y microcefalia con o sin discapacidad intelectual.
La prevalencia de MCLMR debida a mutación de KIF11 se estima en menos de 1 por 1,000,000 2). Las mutaciones de KIF11 representan todos los casos familiares y aproximadamente la mitad de los casos esporádicos, y hasta el 40% se originan de mutaciones de novo 2). ClinVar enumera 140 mutaciones patogénicas o probablemente patogénicas de KIF11, que comprenden 72 mutaciones de cambio de marco de lectura, 39 sin sentido, 22 de sitio de empalme y 7 de sentido erróneo 3).
Q¿En qué se diferencian los tipos autosómico recesivo y autosómico dominante?
A
MCCRP (tipos 1-3) son autosómicos recesivos y ocurren cuando ambos padres son portadores. MCLMR es autosómico dominante y puede ser causado por una mutación de uno de los padres, pero las mutaciones de novo también son comunes. En el tipo dominante MCLMR, la penetrancia incompleta y la expresividad variable son prominentes.
Disminución de la agudeza visual: Se vuelve notable cuando la atrofia coriorretiniana afecta al polo posterior. La agudeza visual varía desde 0.8 hasta percepción de luz o menos.
Nistagmo: Puede observarse nistagmo horizontal en lesiones coriorretinianas bilaterales.
Retraso del desarrollo: Pueden presentarse retrasos en el desarrollo motor y del lenguaje.
Los hallazgos oculares varían según el tipo genético. Las anomalías oculares están presentes en aproximadamente el 72% de los pacientes3).
MCCRP1–3 (tipo recesivo)
Atrofia coriorretiniana: Son características las lesiones en sacabocados con cambios pigmentarios y atrofia.
Distrofia de conos y bastones: La electrorretinografía muestra amplitud reducida y retraso en las respuestas fotópicas y escotópicas. Algunos casos pueden ser no registrables.
Microftalmia y microcórnea: Reportados en varios tipos.
MCLMR (tipo dominante, KIF11)
Lagunas coriorretinianas: Acompañadas de acumulación de pigmento extramacular y adelgazamiento vascular. También se ha reportado atrofia extensa del polo posterior.
La microcefalia es el hallazgo más común, presente en aproximadamente el 91% de los pacientes, con una gravedad que varía de -2 SDS a -9.5 SDS3). El linfedema ocurre en el 47%, generalmente congénito y limitado a las extremidades inferiores3).
Los hallazgos comórbidos sistémicos se muestran a continuación.
Discapacidad intelectual: Varía desde inteligencia normal hasta grave. Se reporta discapacidad intelectual en el 67% y dificultades de aprendizaje en el 73% de los casos1).
Epilepsia: Rara pero reportada en varios casos3).
Malformaciones cardíacas: Comunicación interauricular, comunicación interventricular, foramen oval permeable, etc., reportados en un pequeño número de casos.
Anomalías faciales: Fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, punta nasal ancha, filtrum largo con labio superior delgado, orejas prominentes, etc.
En una encuesta de un grupo de apoyo para padres (n=63), el 20% de los niños con mutaciones en KIF11 tenían TEA, el 25% TDAH y el 15% ambos diagnósticos1). Esto es significativamente más alto que la prevalencia de TEA (aproximadamente 1%) y TDAH (5-7%) en la población general.
La electrorretinografía muestra disfunción retiniana difusa. En un caso, mediante electrodos de piel, las señales de bastones y conos fueron anormalmente bajas y retardadas2).
Este grupo de trastornos es causado por mutaciones en cuatro genes. Todos codifican proteínas involucradas en la dinámica de los microtúbulos y la función del huso mitótico (ver sección “Fisiopatología”).
Tipo genético
Gen
Patrón de herencia
MCCRP1
TUBGCP6 (22q13)
Autosómico recesivo
MCCRP2
PLK4 (4q28)
Autosómico recesivo
MCCRP3
TUBGCP4 (15q15)
Autosómico recesivo
MCLMR
KIF11 (10q23.33)
Autosómico dominante
En MCLMR, la penetrancia incompleta y la expresividad variable son características importantes. Incluso individuos con la misma mutación dentro de la misma familia pueden tener fenotipos muy diferentes1)3).
Apuhan et al. (2025) reportaron 7 individuos de 2 familias y mostraron que entre una madre, hermanas y una tía con la misma mutación (c.2946dup), la presencia de hallazgos oculares, discapacidad intelectual y linfedema variaba notablemente3).
Q¿Por qué los síntomas difieren incluso si los padres tienen la misma mutación?
A
Debido a que las mutaciones de KIF11 tienen penetrancia incompleta y expresividad variable, el cuadro clínico puede variar mucho entre individuos incluso con la misma mutación3). Se sospecha la participación de genes modificadores y factores ambientales, pero no se ha establecido una correlación genotipo-fenotipo clara.
La combinación de microcefalia y coriorretinopatía también se observa en infecciones congénitas (infecciones TORCH), por lo que es importante descartar primero una infección.
El pilar del diagnóstico definitivo es la identificación de mutaciones genéticas mediante secuenciación del exoma completo (WES). También es posible realizar pruebas genéticas dirigidas si existe una fuerte sospecha clínica. El gen causante está actualmente incluido en los paneles genéticos estándar para enfermedades hereditarias de la retina.
Electrorretinografía: Evalúa la disfunción retiniana difusa. También es útil para el diagnóstico diferencial con otras enfermedades hereditarias de la retina.
Angiografía fluoresceínica de campo amplio: Necesaria para evaluar anomalías vasculares retinianas periféricas similares a FEVR en casos con mutaciones en KIF112). Desempeña un papel importante en la detección de áreas avasculares.
RM cerebral: Evalúa anomalías del sistema nervioso central como simplificación del patrón de giros, hipoplasia del cuerpo calloso, ventriculomegalia y retraso en la mielinización. Algunos casos muestran hallazgos normales.
Ligado al cromosoma X. Caracterizado por espasmos infantiles y agenesia del cuerpo calloso.
La infección congénita por citomegalovirus puede presentarse con microcefalia, hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia, calcificaciones intracraneales y coriorretinitis. La toxoplasmosis congénita se caracteriza por lesiones cicatriciales necróticas centradas en la mácula. Ambas se diferencian mediante pruebas serológicas y virológicas.
Actualmente no existe un tratamiento curativo para este grupo de enfermedades. El manejo se centra en la intervención sintomática de las complicaciones oculares y el seguimiento sistémico.
Fotocoagulación con láser: En casos con mutación de KIF11, pueden observarse áreas avasculares en la retina periférica, similares a la FEVR2). La fotocoagulación con láser de las áreas avasculares puede prevenir la progresión del desprendimiento de retina traccional.
Cirugía de desprendimiento de retina: Se realizan cerclaje escleral y vitrectomía. El pronóstico es limitado en casos avanzados.
Yaskanich et al. (2025) reportaron un seguimiento de 20 años de MCLMR debido a mutación de KIF112). A los 11 años, el ojo izquierdo desarrolló desprendimiento de retina con desprendimiento macular, y se realizaron vitrectomía, cerclaje escleral y cirugía de catarata, pero la agudeza visual final del ojo izquierdo fue de no percepción de luz. A los 32 años, se realizó cerclaje escleral en el ojo derecho, y la agudeza visual mejoró de 20/400 a 20/200.
Rehabilitación de baja visión: La prescripción de lupas y telescopios monoculares apoya la participación en la escuela y el trabajo2).
Manejo de errores refractivos, ambliopía y estrabismo: El seguimiento regular maximiza el potencial visual.
Seguimiento del neurodesarrollo: Se recomienda la evaluación e intervención tempranas del desarrollo.
Colaboración multidisciplinaria: La colaboración entre oftalmología, pediatría, neurología y psiquiatría es esencial 1). La detección e intervención tempranas del TEA y el TDAH mejoran la calidad de vida a largo plazo.
QSi ocurre un desprendimiento de retina, ¿se puede restaurar la visión con cirugía?
A
Se pueden realizar cerclaje escleral o vitrectomía, pero el pronóstico depende del estadio de la enfermedad y del momento de la cirugía 2). Si bien hay informes de preservación de la visión en un ojo, en casos graves la recuperación de la visión puede ser difícil. La detección temprana y los exámenes regulares de la retina son importantes.
La microcefalia primaria resulta de defectos en la neurogénesis. La mayoría de los genes relacionados con la microcefalia identificados codifican proteínas centrosomales. Los cuatro genes de este grupo de enfermedades están involucrados en la dinámica de los microtúbulos y la función del huso mitótico.
Los microtúbulos son nucleados por los centrosomas durante la mitosis. Los centrosomas consisten en un par de centriolos rodeados de material pericentriolar, donde se dispersa el γ-TuRC. El γ-TuRC está compuesto por γ-tubulina y GCP2–6.
GCP4 (TUBGCP4): Se incorpora a la estructura de anillo del γ-TuRC, contribuyendo a su estabilización. La haploinsuficiencia de GCP4 causa formación anormal del huso y anomalías nucleares. El knockout completo es letal embrionario en ratones, y no se han reportado mutaciones nulas bialélicas en humanos.
GCP6 (TUBGCP6): Esencial para el ensamblaje del γ-TuRC y la nucleación de microtúbulos. También es sustrato de la quinasa PLK4.
PLK4: Regulador maestro de la duplicación del centrosoma. La función reducida de PLK4 conduce a una disminución del número de centrosomas, formación anormal del huso y defectos en la división celular.
KIF11 codifica la proteína motora cinesina homotetramérica EG53). EG5 es esencial para la bipolarización y el mantenimiento del huso mitótico, y contiene dominios de unión a microtúbulos, de unión a ATP y motor3).
La inhibición de KIF11 provoca la formación de husos monopulares y la desalineación cromosómica, induciendo apoptosis en células progenitoras neurales y neuronas retinianas embrionarias. Se cree que esto causa microcefalia y coriorretinopatía.
La mayoría de las mutaciones patogénicas reportadas producen proteínas truncadas, lo que sugiere un mecanismo de haploinsuficiencia3). Sin embargo, es difícil predecir el fenotipo clínico a partir de la ubicación o el tipo de mutación, y no se ha establecido una correlación genotipo-fenotipo clara3).
KIF11 también desempeña un papel importante en el desarrollo vascular de la retina, y sus mutaciones patogénicas se asocian con un fenotipo similar a FEVR. La superposición fenotípica entre MCLMR y FEVR se ha reconocido en los últimos años2).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Apuhan et al. (2025) identificaron craneosinostosis en dos pacientes con mutaciones en KIF11, reportándola como un nuevo fenotipo de este síndrome por primera vez3). Además, se ha reportado el primer caso de detección de linfedema como edema dorsal del pie en ecografía prenatal.
Estos hallazgos sugieren que el espectro clínico de los trastornos relacionados con KIF11 es más amplio de lo que se reconocía anteriormente.
Marcelis et al. (2024) mostraron en una encuesta de grupos de apoyo a padres que la prevalencia de TEA en niños con mutaciones en KIF11 es del 20%, y la prevalencia de TDAH es del 25%1). Estas tasas son significativamente más altas que en la población general. Dilucidar la relación entre las mutaciones en KIF11 y los trastornos del neurodesarrollo podría proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos genéticos del neurodesarrollo.
La superposición fenotípica entre MCLMR y FEVR se ha reportado en múltiples estudios2). Se ha propuesto que ambos deben tratarse bajo el mismo sistema de clasificación, y se están realizando esfuerzos para desarrollar un enfoque de manejo integrado.
Marcelis A, Van Reet E. A boy with KIF11-associated disorder along with ADHD and ASD: collaboration between paediatrics and child psychiatry. Case Rep Psychiatry. 2024;2024:5535830.
Yaskanich AH, Patel A, Leys M. Novel KIF11 mutation associated with microcephaly, chorioretinopathy and impaired intellectual development: 20 years of follow-up. Children. 2025;12:560.
Apuhan T, Saglam Kubra A, Yilmaz M, et al. Novel KIF11 variants with new clinical features expanding the clinical phenotype. Balkan J Med Genet. 2025;28(1):1-8.
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