میکروسفالی و کوریورتینوپاتی گروهی از بیماریهای نادر ارثی هستند که با ناهنجاریهای رشدی سر و چشم در دوره جنینی مشخص میشوند. میکروسفالی به عنوان دور سر کمتر از 2 انحراف معیار (SD) از میانگین سنی و جنسی تعریف میشود. کوریورتینوپاتی به صورت ضایعات پانچشده در فوندوس مشاهده میشود و ممکن است با اختلال عملکرد مخروطی-استوانهای همراه باشد.
این گروه از بیماریها بر اساس ژن عامل به چهار نوع زیر طبقهبندی میشوند:
شیوع MCLMR ناشی از جهش KIF11 کمتر از 1 در یک میلیون نفر تخمین زده میشود2). جهشهای KIF11 تمام موارد ارثی و حدود نیمی از موارد پراکنده را تشکیل میدهند و تا 40% موارد ناشی از جهشهای de novo هستند2). در ClinVar، 140 جهش بیماریزا یا احتمالاً بیماریزا در KIF11 ثبت شده است که شامل 72 جهش تغییر چارچوب، 39 جهش بیمعنی، 22 جهش محل پیرایش و 7 جهش نادرست است3).
MCCRP (انواع 1 تا 3) به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد و زمانی رخ میدهد که هر دو والد ناقل باشند. MCLMR به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسد و ممکن است با جهش از یکی از والدین ایجاد شود، اما جهشهای de novo نیز شایع هستند. در نوع غالب MCLMR، نفوذ ناقص و بیان متغیر برجسته است.
ویژگیهای چشمی بسته به نوع ژنتیکی متفاوت است. ناهنجاریهای چشمی در حدود 72٪ از بیماران مشاهده میشود3).
MCCRP1–3 (نوع مغلوب)
آتروفی مشیمیه-شبکیه: ضایعات پانچاوت همراه با تغییرات رنگدانهای و آتروفی مشخصه هستند.
دیستروفی میلهای-مخروطی: در الکترورتینوگرافی، کاهش دامنه و تاخیر در پاسخهای بینایی روشن و تاریک. در برخی موارد، ثبت غیرممکن است.
چین خوردگی شبکیه و جداشدگی شبکیه: ممکن است ضایعات قطب خلفی مشابه با ویترئورتینوپاتی اگزوداتیو فامیلیال ایجاد شود.
میکروفتالمی و میکروقرنیه: در چندین نوع گزارش شده است.
MCLMR (نوع غالب، KIF11)
لکههای آتروفی مشیمیه-شبکیه (lacunae): همراه با تجمع رنگدانه خارج از ماکولا و باریک شدن عروق. آتروفی گسترده قطب خلفی نیز گزارش شده است.
یافتههای شبه FEVR: ناقص بودن تشکیل عروق شبکیه، چین خوردگی شبکیه و جداشدگی ترکشنال شبکیه ممکن است رخ دهد2).
سایر موارد: آب مروارید، رنگ پریدگی یا دیسپلازی دیسک بینایی، دوربینی یا نزدیکبینی، قوز قرنیه (نادر)3).
میکروسفالی شایعترین یافته است که در حدود 91٪ موارد دیده میشود و شدت آن از 2- SDS تا 9.5- SDS متغیر است3). لنف ادم در 47٪ موارد مشاهده میشود که معمولاً مادرزادی و محدود به اندام تحتانی است3).
یافتههای همراه سیستمیک در زیر آورده شده است.
در یک نظرسنجی از گروه حمایت والدین (۶۳ نفر)، ۲۰٪ از کودکان با جهش KIF11 تشخیص ASD، ۲۵٪ تشخیص ADHD و ۱۵٪ هر دو تشخیص را داشتند1). این میزان در مقایسه با شیوع ASD در جمعیت عمومی (حدود ۱٪) و شیوع ADHD (۵-۷٪) به طور قابل توجهی بالاتر است.
الکترورتینوگرافی اختلال منتشر عملکرد شبکیه را نشان میدهد. در یک مورد، معاینه با الکترودهای پوستی سیگنالهای غیرطبیعی پایین و تاخیر در هر دو سلول استوانهای و مخروطی را نشان داد2).
این گروه از بیماریها ناشی از جهش در چهار ژن است. همه آنها پروتئینهایی را کد میکنند که در دینامیک میکروتوبول و عملکرد دوک میتوزی نقش دارند (به بخش «پاتوفیزیولوژی» مراجعه کنید).
| نوع ژنتیکی | ژن | الگوی توارث |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | اتوزومال مغلوب |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | اتوزومال مغلوب |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | اتوزومال مغلوب |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | اتوزومال غالب |
در MCLMR، نفوذ ناقص و بیان متغیر ویژگیهای اصلی هستند. حتی در افراد با جهش یکسان در یک خانواده، فنوتیپ میتواند بسیار متفاوت باشد1)3).
Apuhan و همکاران (2025) 7 نفر از دو خانواده را گزارش کردند و نشان دادند که در مادر، خواهران و عمهای با جهش یکسان (c.2946dup)، وجود یافتههای چشمی، ناتوانی ذهنی و لنف ادم به طور قابل توجهی متفاوت است3).
به دلیل نفوذ ناقص و بیان متغیر جهشهای KIF11، تصویر بالینی حتی با جهش یکسان در افراد مختلف بسیار متفاوت است3). نقش ژنهای اصلاحکننده و عوامل محیطی حدس زده میشود، اما همبستگی قطعی ژنوتیپ-فنوتیپ ثابت نشده است.
ترکیب میکروسفالی و کوریورتینوپاتی در عفونتهای مادرزادی (عفونتهای TORCH) نیز دیده میشود، بنابراین ابتدا رد عفونت مهم است.
تشخیص قطعی عمدتاً با شناسایی جهشهای ژنی از طریق توالییابی کامل اگزوم (WES) انجام میشود. در صورت شک بالینی قوی، آزمایش ژن هدفمند نیز امکانپذیر است. ژنهای عامل در حال حاضر در پانل استاندارد ژنهای بیماریهای ارثی شبکیه گنجانده شدهاند.
بیماریهای اصلی که باید افتراق داده شوند در زیر آورده شده است.
| بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| عفونتهای TORCH | همراه با یرقان، هپاتواسپلنومگالی و کلسیفیکاسیون داخل جمجمه |
| FEVR | بدون میکروسفالی. در KIF11 مرتبط، فنوتیپ همپوشانی دارد |
| سندرم آیکاردی | وابسته به X. مشخصه آن اسپاسم نوزادی + آژنزی جسم پینهای است |
عفونت مادرزادی سیتومگالوویروس با میکروسفالی، هپاتواسپلنومگالی، یرقان و کلسیفیکاسیون داخل جمجمه همراه است و ممکن است باعث کوریورتینیت شود. توکسوپلاسموز مادرزادی با ضایعات اسکار نکروتیک متمرکز بر ماکولا مشخص میشود. هر دو با آزمایشهای سرولوژیکی و ویرولوژیکی افتراق داده میشوند.
در حال حاضر هیچ درمان قطعی برای این گروه از بیماریها وجود ندارد. مدیریت عمدتاً بر مداخلات علامتی برای عوارض چشمی و پیگیری سیستمیک متمرکز است.
Yaskanich و همکاران (2025) سیر 20 ساله MCLMR ناشی از جهش KIF11 را گزارش کردند2). در سن 11 سالگی، جداشدگی شبکیه همراه با جداشدگی ماکولا در چشم چپ رخ داد و ویترکتومی، بستن اسکلرال و جراحی آب مروارید انجام شد، اما در نهایت دید چشم چپ به عدم درک نور رسید. در سن 32 سالگی، بستن اسکلرال برای چشم راست انجام شد و دید از 20/400 به 20/200 بهبود یافت.
بستن اسکلرال یا ویترکتومی انجام میشود، اما پیشآگهی به مرحله بیماری و زمان جراحی بستگی دارد2). در برخی موارد حفظ بینایی یک چشم گزارش شده است، اما در موارد شدید بهبود بینایی دشوار است. تشخیص زودهنگام و معاینات منظم شبکیه مهم است.
میکروسفالی اولیه ناشی از نقص در نوروژنز است. بیشتر ژنهای مرتبط با میکروسفالی شناساییشده، پروتئینهای سانتروزومی را کد میکنند. هر چهار ژن در این گروه از بیماریها نیز در دینامیک میکروتوبول و عملکرد دوک میتوزی نقش دارند.
میکروتوبولها در طول میتوز توسط سانتروزوم هستهزایی میشوند. سانتروزوم از یک جفت سانتریول احاطهشده توسط ماده اطراف سانتروزومی تشکیل شده است که γ-TuRC در آن پراکنده است. γ-TuRC از γ-توبولین و GCP2 تا GCP6 تشکیل شده است.
KIF11 پروتئین موتور کینزین همچهارتایی EG5 را کد میکند3). EG5 برای دوقطبی شدن و حفظ دوک میتوزی ضروری است و دارای ناحیه اتصال میکروتوبول، دامنه ATP و دامنه موتور است3).
مهار KIF11 باعث تشکیل دوک تکقطبی و ناهمراستایی کروموزومها شده و آپوپتوز را در سلولهای پیشساز عصبی و سلولهای عصبی شبکیه جنینی القا میکند. تصور میشود که این امر علت میکروسفالی و کوریورتینوپاتی است.
اکثر جهشهای بیماریزای گزارششده پروتئینهای کوتاهشده تولید میکنند و مکانیسم هاپلوناکافی فرض میشود3). با این حال، پیشبینی فنوتیپ بالینی از موقعیت یا نوع جهش دشوار است و همبستگی واضح ژنوتیپ-فنوتیپ ایجاد نشده است3).
KIF11 همچنین نقش مهمی در توسعه عروق شبکیه ایفا میکند و جهشهای بیماریزای آن با فنوتیپ شبه FEVR مرتبط است. همپوشانی فنوتیپی MCLMR و FEVR اخیراً شناخته شده است2).
Apuhan و همکاران (2025) در دو بیمار با جهش KIF11 کرانیوسینوستوز (جوش خوردن زودرس بخیههای جمجمه) را شناسایی کردند و برای اولین بار به عنوان یک فنوتیپ جدید از این سندرم گزارش دادند3). همچنین اولین مورد تشخیص لنف ادم به صورت ادم پشتی پا در سونوگرافی قبل از تولد گزارش شده است.
این یافتهها نشان میدهد که طیف بالینی بیماریهای مرتبط با KIF11 گستردهتر از آنچه قبلاً تصور میشد است.
Marcelis و همکاران (2024) در یک نظرسنجی از گروههای حمایت از والدین نشان دادند که شیوع ASD در کودکان دارای جهش KIF11 20% و شیوع ADHD 25% است1). این میزان در مقایسه با جمعیت عمومی به طور قابل توجهی بالاتر است. روشن شدن ارتباط بین جهش KIF11 و اختلالات عصبی-رشدی ممکن است بینش جدیدی در مورد مکانیسمهای ژنتیکی رشد عصبی ارائه دهد.
همپوشانی فنوتیپی MCLMR و FEVR در چندین مطالعه گزارش شده است2). پیشنهاد شده است که هر دو باید در یک سیستم طبقهبندی واحد در نظر گرفته شوند و رویکرد مدیریت یکپارچه در حال توسعه است.
