Microcefalia e coriorretinopatia são um grupo raro de doenças hereditárias caracterizadas principalmente por anormalidades no desenvolvimento da cabeça e dos olhos durante o período fetal. A microcefalia é definida como um perímetro cefálico menor que a média para idade e sexo em 2 desvios padrão (DP) ou mais. A coriorretinopatia é observada como lesões perfuradas (punched out lesions) no fundo de olho, podendo estar associada a disfunção de bastonetes e cones.
Este grupo de doenças é classificado em quatro tipos com base no gene causador:
A prevalência de MCLMR devido a mutações no KIF11 é estimada em menos de 1 em 1.000.000 de pessoas 2). Mutações no KIF11 são responsáveis por todos os casos familiares e cerca de metade dos casos esporádicos, e até 40% são mutações de novo 2). O ClinVar registra 140 mutações patogênicas ou provavelmente patogênicas no KIF11, consistindo em 72 mutações de deslocamento de quadro, 39 mutações sem sentido, 22 mutações no sítio de splicing e 7 mutações de sentido trocado 3).
MCCRP (tipos 1-3) é autossômico recessivo, ocorrendo quando ambos os pais são portadores da mutação. MCLMR é autossômico dominante, podendo ocorrer com mutação de um dos pais, mas mutações de novo também são frequentes. No tipo dominante MCLMR, a penetrância incompleta e a expressividade variável são marcantes.
As características dos achados oculares diferem conforme o tipo genético. Anormalidades oculares são observadas em cerca de 72% dos pacientes3).
MCCRP1–3 (tipo recessivo)
Atrofia coriorretiniana: Lesões em saca-bocado características com alterações pigmentares e atrofia.
Distrofia de cones e bastonetes: Redução e atraso na amplitude das respostas do eletrorretinograma nas visões fotópica e escotópica. Alguns casos podem ser não registráveis.
Pregas retinianas e descolamento de retina: Podem apresentar lesões de polo posterior semelhantes à vitreorretinopatia exsudativa familiar.
Microftalmia e microcórnea: Relatadas em vários tipos.
MCLMR (tipo dominante, KIF11)
Manchas de atrofia coriorretiniana (lacunas): Com agregação pigmentar extramacular e estreitamento vascular. Atrofia extensa do polo posterior também foi relatada.
Achados semelhantes a FEVR: Formação incompleta dos vasos retinianos, pregas retinianas e descolamento tracional da retina podem ocorrer2).
Outros: Catarata, palidez ou disgenesia do disco óptico, hipermetropia ou miopia, ceratocone (raro)3).
Microcefalia é o achado mais comum, observada em cerca de 91% dos casos, com gravidade variando de -2 SDS a -9,5 SDS3). Linfedema é observado em 47%, geralmente congênito e limitado aos membros inferiores3).
Os achados clínicos sistêmicos associados são mostrados abaixo.
Em uma pesquisa de grupo de apoio aos pais (63 indivíduos), 20% das crianças com mutação KIF11 foram diagnosticadas com TEA, 25% com TDAH e 15% com ambos1). Isso é significativamente maior em comparação com a prevalência de TEA na população geral (cerca de 1%) e TDAH (5-7%).
O eletrorretinograma mostra disfunção retiniana difusa. Em um caso, o exame com eletrodos de pele mostrou sinais anormalmente baixos tanto em bastonetes quanto em cones, com atraso2).
Este grupo de doenças é causado por mutações em quatro genes. Todos codificam proteínas envolvidas na dinâmica dos microtúbulos e na função do fuso mitótico (veja a seção «Fisiopatologia»).
| Genótipo | Gene | Padrão de Herança |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | Autossômico recessivo |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | Autossômico recessivo |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | Autossômico recessivo |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | Autossômico dominante |
Na MCLMR, penetrância incompleta e expressividade variável são características marcantes. Mesmo indivíduos com a mesma mutação dentro da mesma família podem apresentar fenótipos muito diferentes1)3).
Apuhan et al. (2025) relataram 7 indivíduos de 2 famílias e mostraram que mãe, irmãs e tia com a mesma mutação (c.2946dup) diferiam acentuadamente quanto à presença ou ausência de achados oculares, deficiência intelectual e linfedema3).
Como as mutações no KIF11 têm penetrância incompleta e expressividade variável, o quadro clínico pode variar amplamente entre indivíduos mesmo com a mesma mutação3). Genes modificadores e fatores ambientais são suspeitos, mas uma correlação genótipo-fenótipo clara não foi estabelecida.
A combinação de microcefalia e coriorretinite também é observada em infecções congênitas (infecções TORCH), portanto, é importante primeiro excluir infecção.
O diagnóstico definitivo é centrado na identificação de mutações genéticas por sequenciamento do exoma completo (WES). Se houver forte suspeita clínica, o teste genético direcionado também é possível. O gene causador está atualmente incluído nos painéis genéticos padrão para doenças hereditárias da retina.
As principais doenças a serem diferenciadas são mostradas abaixo.
| Doença | Pontos de Diferenciação |
|---|---|
| Infecções TORCH | Acompanhadas de icterícia, hepatoesplenomegalia e calcificações intracranianas |
| FEVR | Sem microcefalia. Nos relacionados ao KIF11, os fenótipos se sobrepõem |
| Síndrome de Aicardi | Ligado ao X. Caracterizado por espasmos infantis + agenesia do corpo caloso |
Na infecção congênita por citomegalovírus, pode haver microcefalia, hepatoesplenomegalia, icterícia, calcificações intracranianas e pode causar coriorretinite. Na toxoplasmose congênita, lesões cicatriciais necróticas centradas na mácula são características. Ambos são diferenciados por exames sorológicos e virológicos.
Atualmente não existe terapia curativa para este grupo de doenças. O manejo concentra-se em intervenções sintomáticas para complicações oculares e acompanhamento sistêmico.
Yaskanich et al. (2025) relataram a evolução de 20 anos de MCLMR devido à mutação KIF112). Aos 11 anos, apresentou descolamento de retina com descolamento macular no olho esquerdo, submetido a vitrectomia, buckle escleral e cirurgia de catarata, mas a acuidade visual do olho esquerdo tornou-se sem percepção luminosa. Aos 32 anos, foi submetido a buckle escleral no olho direito, com melhora da acuidade visual de 20/400 para 20/200.
São realizados procedimentos de buckling escleral ou vitrectomia, mas o prognóstico depende do estágio da doença e do momento da cirurgia 2). Embora haja relatos de preservação da visão em um olho, a recuperação visual é difícil em casos graves. A detecção precoce e os exames regulares da retina são importantes.
A microcefalia primária é causada por defeitos na neurogênese. A maioria dos genes associados à microcefalia codifica proteínas do centrossomo. Todos os quatro genes neste grupo de doenças também estão envolvidos na dinâmica dos microtúbulos e na função do fuso mitótico.
Os microtúbulos são nucleados pelo centrossomo durante a mitose. O centrossomo consiste em um par de centríolos circundados por material pericentriolar, com γ-TuRC disperso. O γ-TuRC é composto por γ-tubulina e GCP2-6.
KIF11 codifica a proteína motora cinesina homotetramérica EG53). EG5 é essencial para a bipolarização e manutenção do fuso mitótico, e possui regiões de ligação aos microtúbulos, domínio de ligação ao ATP e domínio motor3).
A inibição de KIF11 leva à formação de fusos unipolares e desalinhamento cromossômico, induzindo apoptose em células precursoras neurais e células nervosas da retina embrionária. Acredita-se que isso seja a causa da microcefalia e coriorretinopatia.
A maioria das mutações patogênicas relatadas produz proteínas truncadas, sugerindo um mecanismo de haploinsuficiência3). No entanto, é difícil prever o fenótipo clínico com base na posição ou tipo da mutação, e uma correlação genótipo-fenótipo clara não foi estabelecida3).
KIF11 também desempenha um papel importante no desenvolvimento dos vasos sanguíneos da retina, e suas mutações patogênicas estão associadas a um fenótipo semelhante ao FEVR. A sobreposição fenotípica entre MCLMR e FEVR tem sido reconhecida recentemente2).
Apuhan et al. (2025) identificaram craniossinostose em dois pacientes com mutações em KIF11 e relataram como o primeiro novo fenótipo desta síndrome3). Também foi relatado o primeiro caso em que linfedema foi detectado como edema dorsal do pé por ultrassonografia pré-natal.
Essas descobertas sugerem que o espectro clínico das doenças relacionadas ao KIF11 é mais amplo do que se pensava anteriormente.
Marcelis et al. (2024) em uma pesquisa com grupos de apoio aos pais mostraram que a prevalência de TEA em crianças com mutações em KIF11 é de 20%, e a prevalência de TDAH é de 25%1). Isso é significativamente maior em comparação com a população geral. Esclarecer a associação entre mutações em KIF11 e transtornos do neurodesenvolvimento pode fornecer novos insights sobre os mecanismos genéticos do neurodesenvolvimento.
A sobreposição fenotípica entre MCLMR e FEVR tem sido relatada em múltiplos estudos2). Foi proposto que ambos devem ser tratados no mesmo sistema de classificação, e uma abordagem de manejo integrado está sendo desenvolvida.
