Mikrosefali dan korioretinopati adalah kelompok penyakit genetik langka yang ditandai terutama oleh kelainan perkembangan kepala dan mata selama masa janin. Mikrosefali didefinisikan sebagai lingkar kepala yang lebih kecil dari rata-rata untuk usia dan jenis kelamin sebanyak 2 standar deviasi (SD) atau lebih. Korioretinopati diamati sebagai lesi berlubang (punched out lesions) di fundus, dan dapat disertai disfungsi batang dan kerucut.
Kelompok penyakit ini diklasifikasikan menjadi empat tipe berdasarkan gen penyebab:
Prevalensi MCLMR akibat mutasi KIF11 diperkirakan kurang dari 1 per 1.000.000 orang 2). Mutasi KIF11 mencakup semua kasus familial dan sekitar setengah dari kasus sporadis, dan hingga 40% berasal dari mutasi de novo 2). ClinVar mencatat 140 mutasi patogenik atau kemungkinan patogenik pada KIF11, terdiri dari 72 mutasi pergeseran kerangka, 39 mutasi nonsense, 22 mutasi situs sambung, dan 7 mutasi missense 3).
MCCRP (tipe 1-3) adalah resesif autosomal, muncul ketika kedua orang tua adalah pembawa mutasi. MCLMR adalah dominan autosomal, dapat muncul dengan mutasi dari salah satu orang tua, tetapi mutasi de novo juga sering terjadi. Pada tipe dominan MCLMR, penetrasi tidak lengkap dan ekspresivitas variabel sangat menonjol.
Karakteristik temuan mata berbeda tergantung pada tipe genetik. Kelainan mata ditemukan pada sekitar 72% pasien3).
MCCRP1–3 (tipe resesif)
Atrofi koroidoretina: Lesi punched-out yang khas dengan perubahan pigmen dan atrofi.
Distrofi kerucut-batang: Penurunan dan keterlambatan amplitudo respons elektroretinogram pada penglihatan fotopik dan skotopik. Beberapa kasus tidak dapat direkam.
Lipatan retina dan ablasi retina: Dapat menunjukkan lesi kutub posterior yang mirip dengan vitreoretinopati eksudatif familial.
Mikroftalmia dan mikrokornea: Telah dilaporkan pada beberapa tipe.
MCLMR (tipe dominan, KIF11)
Bercak atrofi koroidoretina (lakuna): Dengan agregasi pigmen di luar makula dan penyempitan pembuluh darah. Atrofi kutub posterior yang luas juga telah dilaporkan.
Temuan mirip FEVR: Pembentukan pembuluh darah retina yang tidak sempurna, lipatan retina, dan ablasi retina traksional dapat terjadi2).
Lainnya: Katarak, pucat atau disgenesis diskus optikus, hiperopia atau miopia, keratokonus (jarang)3).
Mikrosefali adalah temuan paling umum, ditemukan pada sekitar 91% kasus, dengan tingkat keparahan berkisar dari -2 SDS hingga -9.5 SDS3). Limfedema ditemukan pada 47%, biasanya kongenital dan terbatas pada ekstremitas bawah3).
Temuan klinis sistemik yang menyertai ditunjukkan di bawah ini.
Dalam survei kelompok dukungan orang tua (63 orang), 20% anak dengan mutasi KIF11 didiagnosis dengan ASD, 25% dengan ADHD, dan 15% dengan keduanya1). Ini secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan prevalensi ASD pada populasi umum (sekitar 1%) dan ADHD (5-7%).
Elektroretinografi menunjukkan disfungsi retina difus. Pada satu kasus, pemeriksaan dengan elektroda kulit menunjukkan sinyal yang sangat rendah pada sel batang dan kerucut dengan keterlambatan2).
Kelompok penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada empat gen. Semuanya mengkode protein yang terlibat dalam dinamika mikrotubulus dan fungsi spindel mitosis (lihat bagian «Patofisiologi»).
| Genotipe | Gen | Pola Pewarisan |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | Resesif autosomal |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | Resesif autosomal |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | Resesif autosomal |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | Dominan autosomal |
Pada MCLMR, penetrasi tidak lengkap dan ekspresivitas variabel merupakan ciri utama. Bahkan individu dengan mutasi yang sama dalam satu keluarga dapat memiliki fenotipe yang sangat berbeda1)3).
Apuhan dkk. (2025) melaporkan 7 individu dari 2 keluarga dan menunjukkan bahwa ibu, saudara perempuan, dan bibi dengan mutasi yang sama (c.2946dup) sangat berbeda dalam hal ada tidaknya temuan okular, disabilitas intelektual, dan limfedema3).
Karena mutasi KIF11 memiliki penetrasi tidak lengkap dan ekspresivitas variabel, gambaran klinis dapat sangat bervariasi antar individu meskipun dengan mutasi yang sama3). Gen modifier dan faktor lingkungan diduga berperan, tetapi korelasi genotipe-fenotipe yang jelas belum ditetapkan.
Kombinasi mikrosefali dan korioretinitis juga ditemukan pada infeksi kongenital (infeksi TORCH), sehingga penting untuk menyingkirkan infeksi terlebih dahulu.
Diagnosis pasti terutama dilakukan dengan identifikasi mutasi genetik melalui whole exome sequencing (WES). Jika dicurigai secara klinis kuat, pemeriksaan genetik target juga dapat dilakukan. Gen penyebab saat ini termasuk dalam panel gen standar untuk penyakit retina herediter.
Penyakit utama yang perlu dibedakan dijelaskan di bawah ini.
| Penyakit | Poin Diagnosis Banding |
|---|---|
| Infeksi TORCH | Disertai ikterus, hepatosplenomegali, dan kalsifikasi intrakranial |
| FEVR | Tanpa mikrosefali. Pada terkait KIF11, fenotipe tumpang tindih |
| Sindrom Aicardi | Terkait kromosom X. Ditandai dengan kejang infantil + agenesis korpus kalosum |
Infeksi sitomegalovirus kongenital dapat disertai mikrosefali, hepatosplenomegali, ikterus, kalsifikasi intrakranial, dan dapat menyebabkan korioretinitis. Pada toksoplasmosis kongenital, lesi sikatriks nekrotik yang berpusat di makula bersifat khas. Keduanya dibedakan melalui pemeriksaan serologis dan virologis.
Saat ini belum ada terapi kuratif untuk kelompok penyakit ini. Penatalaksanaan berfokus pada intervensi simtomatik untuk komplikasi okular dan pemantauan sistemik.
Yaskanich dkk. (2025) melaporkan perjalanan 20 tahun MCLMR akibat mutasi KIF112). Pada usia 11 tahun, terjadi ablasi retina dengan ablasi makula di mata kiri, dilakukan vitrektomi, kriopeksi sklera, dan operasi katarak, namun visus mata kiri akhirnya menjadi tidak ada persepsi cahaya. Pada usia 32 tahun, dilakukan kriopeksi sklera di mata kanan, visus membaik dari 20/400 menjadi 20/200.
Dilakukan prosedur buckling sklera atau vitrektomi, tetapi prognosis tergantung pada stadium penyakit dan waktu operasi 2). Meskipun ada laporan tentang penyelamatan penglihatan pada satu mata, pemulihan penglihatan sulit pada kasus berat. Deteksi dini dan pemeriksaan retina rutin penting.
Mikrosefali primer disebabkan oleh defek neurogenesis. Sebagian besar gen terkait mikrosefali mengkode protein sentrosom. Keempat gen dalam kelompok penyakit ini juga terlibat dalam dinamika mikrotubulus dan fungsi spindel mitosis.
Mikrotubulus dinukleasi oleh sentrosom selama mitosis. Sentrosom terdiri dari sepasang sentriol yang dikelilingi oleh materi perisentriolar, dengan γ-TuRC tersebar. γ-TuRC terdiri dari γ-tubulin dan GCP2-6.
KIF11 mengkode protein motor kinesin homotetramer EG53). EG5 penting untuk bipolarisasi dan pemeliharaan gelendong mitosis, dan memiliki daerah pengikatan mikrotubulus, domain pengikatan ATP, dan domain motor3).
Penghambatan KIF11 menyebabkan pembentukan gelendong unipolar dan ketidaksejajaran kromosom, menginduksi apoptosis pada sel prekursor saraf dan sel saraf retina embrionik. Hal ini dianggap sebagai penyebab mikrosefali dan koroidoretinopati.
Mayoritas mutasi patogenik yang dilaporkan menghasilkan protein terpotong, menunjukkan mekanisme haploinsufisiensi3). Namun, sulit untuk memprediksi fenotip klinis berdasarkan posisi atau jenis mutasi, dan korelasi genotip-fenotip yang jelas belum ditetapkan3).
KIF11 juga memainkan peran penting dalam perkembangan pembuluh darah retina, dan mutasi patogeniknya terkait dengan fenotip mirip FEVR. Tumpang tindih fenotip antara MCLMR dan FEVR baru-baru ini diakui2).
Apuhan dkk. (2025) mengidentifikasi kraniosinostosis pada dua pasien dengan mutasi KIF11 dan melaporkannya sebagai fenotip baru pertama dari sindrom ini3). Juga dilaporkan kasus pertama di mana limfedema terdeteksi sebagai edema dorsum pedis pada ultrasonografi prenatal.
Temuan ini menunjukkan bahwa spektrum klinis penyakit terkait KIF11 lebih luas dari yang diperkirakan sebelumnya.
Marcelis dkk. (2024) dalam survei kelompok dukungan orang tua menunjukkan bahwa prevalensi ASD pada anak dengan mutasi KIF11 adalah 20%, dan prevalensi ADHD adalah 25%1). Ini secara signifikan lebih tinggi dibandingkan populasi umum. Menjelaskan hubungan antara mutasi KIF11 dan gangguan perkembangan saraf dapat memberikan wawasan baru tentang mekanisme genetik perkembangan saraf.
Tumpang tindih fenotip antara MCLMR dan FEVR telah dilaporkan dalam beberapa penelitian2). Telah diusulkan bahwa keduanya harus diperlakukan dalam sistem klasifikasi yang sama, dan pendekatan manajemen terpadu sedang dikembangkan.
