Mikrozephalie und Chorioretinopathie sind eine seltene Gruppe erblicher Erkrankungen, die hauptsächlich durch Entwicklungsstörungen des Kopfes und der Augäpfel während der fetalen Periode gekennzeichnet sind. Mikrozephalie ist definiert als ein Kopfumfang, der 2 Standardabweichungen (SD) oder mehr unter dem Alters- und Geschlechtsdurchschnitt liegt. Die Chorioretinopathie wird im Augenhintergrund als ausgestanzte Läsionen (punched out lesions) beobachtet und kann mit einer Stäbchen-Zapfen-Dysfunktion einhergehen.
Diese Krankheitsgruppe wird nach dem verursachenden Gen in die folgenden vier Typen eingeteilt:
Die Prävalenz von MCLMR aufgrund einer KIF11-Mutation wird auf weniger als 1 pro 1.000.000 geschätzt 2). KIF11-Mutationen machen alle familiären Fälle und etwa die Hälfte der sporadischen Fälle aus, wobei bis zu 40 % auf De-novo-Mutationen zurückgehen 2). ClinVar listet 140 pathogene / wahrscheinlich pathogene KIF11-Mutationen auf, darunter 72 Frameshift-, 39 Nonsense-, 22 Spleißstellen- und 7 Missense-Mutationen 3).
MCCRP (Typ 1–3) sind autosomal-rezessiv: Die Krankheit tritt auf, wenn beide Eltern Träger sind. MCLMR ist autosomal-dominant: Eine Mutation von einem Elternteil kann die Krankheit verursachen, aber De-novo-Mutationen sind häufig. Bei MCLMR sind unvollständige Penetranz und variable Expressivität ausgeprägt.
Die Augenmerkmale variieren je nach genetischem Typ. Augenanomalien treten bei etwa 72 % der Patienten auf3).
MCCRP1–3 (rezessive Form)
Aderhaut-Netzhaut-Atrophie: Ausgestanzte Läsionen mit Pigmentveränderungen und Atrophie sind charakteristisch.
Stäbchen-Zapfen-Dystrophie: Verminderte und verzögerte Amplituden der photopischen und skotopischen Antworten im Elektroretinogramm. In einigen Fällen nicht ableitbar.
Netzhautfalten und Netzhautablösung: Können hintere Pol-Läsionen ähnlich der familiären exsudativen Vitreoretinopathie aufweisen.
Mikrophthalmus und Mikrokornea: Bei mehreren Typen berichtet.
MCLMR (dominante Form, KIF11)
Aderhaut-Netzhaut-Atrophielakunen: Mit Pigmentaggregation außerhalb der Makula und Gefäßverengung. Auch ausgedehnte hintere Pol-Atrophie wurde berichtet.
FEVR-ähnliche Befunde: Unvollständige Netzhautvaskularisation, Netzhautfalten und traktive Netzhautablösung können auftreten2).
Sonstiges: Katarakt, Optikusatrophie oder -dysplasie, Hyperopie oder Myopie, Keratokonus (selten)3).
Mikrozephalie ist der häufigste Befund, der bei etwa 91 % der Patienten auftritt, mit einem Schweregrad von -2 SDS bis -9,5 SDS3). Lymphödem tritt bei 47 % auf, meist angeboren und auf die unteren Extremitäten beschränkt3).
Die systemischen Begleitbefunde sind im Folgenden aufgeführt.
Eine Umfrage einer Eltern-Selbsthilfegruppe (63 Personen) ergab, dass 20 % der Kinder mit einer KIF11-Mutation eine ASD-Diagnose, 25 % eine ADHS-Diagnose und 15 % beide Diagnosen hatten1). Dies ist im Vergleich zur Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung (etwa 1 % für ASD, 5–7 % für ADHS) deutlich erhöht.
Die Elektroretinographie zeigt eine diffuse Netzhautfunktionsstörung. In einem Fall zeigte die Untersuchung mit Hautelektroden sowohl für Stäbchen als auch für Zapfen abnormal niedrige Signale und eine Verzögerung2).
Diese Krankheitsgruppe wird durch Mutationen in vier Genen verursacht. Alle kodieren für Proteine, die an der Mikrotubuli-Dynamik und der Funktion der mitotischen Spindel beteiligt sind (siehe Abschnitt „Pathophysiologie“).
| Genetischer Typ | Gen | Vererbungsmodus |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | Autosomal-rezessiv |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | Autosomal-rezessiv |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | Autosomal-rezessiv |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | Autosomal-dominant |
Bei MCLMR sind unvollständige Penetranz und variable Expressivität Hauptmerkmale. Selbst innerhalb derselben Familie können Individuen mit derselben Mutation stark unterschiedliche Phänotypen aufweisen1)3).
Apuhan et al. (2025) berichteten über 7 Personen aus 2 Familien und zeigten, dass bei einer Mutter, Schwestern und einer Tante mit derselben Mutation (c.2946dup) das Vorhandensein von Augenveränderungen, geistiger Behinderung und Lymphödem erheblich variierte3).
Aufgrund der unvollständigen Penetranz und variablen Expressivität von KIF11-Mutationen kann das klinische Bild selbst bei identischer Mutation von Person zu Person stark variieren3). Modifikatorgene oder Umweltfaktoren werden vermutet, aber eine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist nicht etabliert.
Die Kombination von Mikrozephalie und Chorioretinopathie tritt auch bei angeborenen Infektionen (TORCH-Infektionen) auf, daher ist es wichtig, zunächst eine Infektion auszuschließen.
Der Schwerpunkt der definitiven Diagnose liegt auf der Identifizierung von Genmutationen durch Exomsequenzierung (WES). Bei starkem klinischem Verdacht ist auch ein gezielter Gentest möglich. Das verantwortliche Gen ist derzeit in den Standard-Genpanels für erbliche Netzhauterkrankungen enthalten.
Die wichtigsten zu unterscheidenden Erkrankungen sind im Folgenden aufgeführt.
| Erkrankung | Differenzialdiagnostische Schlüsselpunkte |
|---|---|
| TORCH-Infektionen | Begleitet von Gelbsucht, Hepatosplenomegalie und intrakraniellen Verkalkungen |
| FEVR | Ohne Mikrozephalie. Bei KIF11-assoziierten Fällen überlappender Phänotyp |
| Aicardi-Syndrom | X-chromosomal. Gekennzeichnet durch BNS-Krämpfe und Balkenmangel |
Eine angeborene Zytomegalievirus-Infektion kann mit Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht und intrakraniellen Verkalkungen einhergehen und eine Retinochoroiditis verursachen. Die angeborene Toxoplasmose ist durch nekrotische Narbenläsionen mit Zentrum in der Makula gekennzeichnet. Beide werden durch serologische und virologische Tests unterschieden.
Für diese Krankheitsgruppe existiert derzeit keine kausale Therapie. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische Interventionen bei Augenkomplikationen und systemische Nachsorge.
Yaskanich et al. (2025) berichteten über den 20-jährigen Verlauf einer MCLMR aufgrund einer KIF11-Mutation2). Im Alter von 11 Jahren wurde eine Netzhautablösung mit Makulaablösung des linken Auges mittels Vitrektomie, Skleraeindellung und Kataraktoperation behandelt, aber die Sehkraft des linken Auges war schließlich keine Lichtwahrnehmung. Im Alter von 32 Jahren verbesserte eine Skleraeindellung des rechten Auges die Sehkraft von 20/400 auf 20/200.
Es werden eine Sklera-Eindellung oder eine Vitrektomie durchgeführt, aber die Prognose hängt vom Fortschreiten der Erkrankung und dem Zeitpunkt der Operation ab 2). Es gibt Berichte über den Erhalt des Sehvermögens auf einem Auge, während in schweren Fällen die Wiederherstellung des Sehvermögens schwierig sein kann. Früherkennung und regelmäßige Netzhautuntersuchungen sind wichtig.
Primäre Mikrozephalie beruht auf einem Defekt der Neurogenese. Die meisten identifizierten Mikrozephalie-assoziierten Gene kodieren für Zentrosomproteine. Alle vier Gene dieser Krankheitsgruppe sind ebenfalls an der Mikrotubuli-Dynamik und der Funktion der mitotischen Spindel beteiligt.
Mikrotubuli werden während der Mitose durch das Zentrosom nukleiert. Das Zentrosom besteht aus einem Paar Zentriolen, umgeben von perizentriolärem Material, in dem γ-TuRC verteilt ist. γ-TuRC setzt sich aus γ-Tubulin und GCP2 bis GCP6 zusammen.
KIF11 kodiert für das homotetramere Kinesin-Motorprotein EG53). EG5 ist für die Bipolarisierung und Aufrechterhaltung der mitotischen Spindel essentiell und besitzt eine Mikrotubuli-Bindungsdomäne, eine ATP-Bindungsdomäne und eine Motordomäne3).
Die Hemmung von KIF11 führt zur Bildung monopolärer Spindeln und Chromosomenfehlausrichtung, was Apoptose in neuralen Vorläuferzellen und embryonalen retinalen Nervenzellen induziert. Dies wird als Ursache für Mikrozephalie und Chorioretinopathie angesehen.
Die Mehrzahl der berichteten pathogenen Mutationen erzeugt trunkierte Proteine, und es wird ein Mechanismus der Haploinsuffizienz vermutet3). Allerdings ist es schwierig, den klinischen Phänotyp aus der Position oder Art der Mutation vorherzusagen, und es wurde keine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation etabliert3).
KIF11 spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Netzhautgefäße, und seine pathogenen Mutationen sind mit einem FEVR-ähnlichen Phänotyp assoziiert. Die phänotypische Überlappung von MCLMR und FEVR wurde in letzter Zeit erkannt2).
Apuhan et al. (2025) identifizierten bei zwei Patienten mit KIF11-Mutationen eine Kraniosynostose und berichteten erstmals über diesen neuen Phänotyp des Syndroms3). Zudem wurde der erste Fall eines Lymphödems, das pränatal im Ultraschall als Fußrückenödem nachgewiesen wurde, berichtet.
Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das klinische Spektrum der KIF11-assoziierten Erkrankungen breiter ist als bisher angenommen.
Marcelis et al. (2024) zeigten in einer Umfrage unter Eltern-Selbsthilfegruppen, dass die Prävalenz von ASD bei Kindern mit KIF11-Mutationen 20 % und die von ADHS 25 % betrug1). Dies ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht. Die Aufklärung des Zusammenhangs zwischen KIF11-Mutationen und neurologischen Entwicklungsstörungen könnte neue Einblicke in die genetischen Mechanismen der neurologischen Entwicklung liefern.
Die phänotypische Überlappung von MCLMR und FEVR wurde in mehreren Studien berichtet2). Es wurde vorgeschlagen, dass beide im selben Klassifikationssystem behandelt werden sollten, und ein integrierter Managementansatz wird entwickelt.
