La microcefalia e la corioretinopatia sono un raro gruppo di malattie ereditarie caratterizzate principalmente da anomalie dello sviluppo della testa e dei bulbi oculari durante il periodo fetale. La microcefalia è definita come una circonferenza cranica inferiore di 2 deviazioni standard (DS) o più rispetto alla media per età e sesso. La corioretinopatia si osserva al fondo oculare come lesioni a stampo (punched out lesions) e può essere associata a disfunzione dei coni e dei bastoncelli.
Questo gruppo di malattie è classificato in quattro tipi in base al gene causale:
La prevalenza di MCLMR dovuto a mutazione KIF11 è stimata inferiore a 1 su 1.000.000 2). Le mutazioni KIF11 rappresentano tutti i casi familiari e circa la metà dei casi sporadici, fino al 40% delle quali sono mutazioni de novo 2). ClinVar elenca 140 mutazioni KIF11 patogene / probabilmente patogene, tra cui 72 mutazioni frameshift, 39 non-senso, 22 mutazioni del sito di splicing e 7 missenso 3).
MCCRP (tipi 1-3) sono autosomici recessivi: la malattia si manifesta quando entrambi i genitori sono portatori. MCLMR è autosomico dominante: una mutazione da un genitore può causare la malattia, ma le mutazioni de novo sono frequenti. Nel MCLMR sono marcati la penetranza incompleta e l’espressività variabile.
Le caratteristiche oculari variano in base al tipo genetico. Anomalie oculari sono presenti in circa il 72% dei pazienti3).
MCCRP1–3 (tipo recessivo)
Atrofia corioretinica: lesioni a stampo con alterazioni pigmentarie e atrofia sono caratteristiche.
Distrofia dei coni e bastoncelli: riduzione e ritardo delle ampiezze delle risposte fotopiche e scotopiche all’elettroretinogramma. In alcuni casi non registrabili.
Pieghe retiniche e distacco di retina: possono presentare lesioni del polo posteriore simili alla vitreoretinopatia essudativa familiare.
Microftalmia e microcornea: riportate in diversi tipi.
MCLMR (tipo dominante, KIF11)
Lacune di atrofia corioretinica: con aggregazione di pigmento al di fuori della macula e restringimento vascolare. È stata riportata anche atrofia estesa del polo posteriore.
Reperti simili a FEVR: possono verificarsi vascolarizzazione retinica incompleta, pieghe retiniche e distacco di retina da trazione2).
Altro: cataratta, pallore o displasia del disco ottico, ipermetropia o miopia, cheratocono (raro)3).
La microcefalia è il reperto più comune, presente in circa il 91% dei pazienti, con gravità che varia da -2 SDS a -9,5 SDS3). Il linfedema è presente nel 47% dei casi, solitamente congenito e limitato agli arti inferiori3).
I reperti sistemici associati sono mostrati di seguito.
Un’indagine di un gruppo di supporto per genitori (63 persone) ha rilevato che il 20% dei bambini con mutazione KIF11 aveva una diagnosi di ASD, il 25% di ADHD e il 15% di entrambe1). Ciò è significativamente più alto rispetto alla prevalenza nella popolazione generale (circa 1% per ASD, 5-7% per ADHD).
L’elettroretinogramma mostra una disfunzione retinica diffusa. In un caso, l’esame con elettrodi cutanei ha mostrato segnali anormalmente bassi sia per i bastoncelli che per i coni, con un ritardo2).
Questo gruppo di malattie è causato da mutazioni in quattro geni. Tutti codificano per proteine coinvolte nella dinamica dei microtubuli e nella funzione del fuso mitotico (vedere la sezione «Fisiopatologia»).
| Tipo genetico | Gene | Modalità di trasmissione |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | Autosomico recessivo |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | Autosomico recessivo |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | Autosomico recessivo |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | Autosomico dominante |
Nella MCLMR, la penetranza incompleta e l’espressività variabile sono caratteristiche importanti. Anche all’interno della stessa famiglia, individui con la stessa mutazione possono presentare fenotipi molto diversi1)3).
Apuhan et al. (2025) hanno riportato 7 individui di 2 famiglie e hanno mostrato che, tra una madre, sorelle e una zia con la stessa mutazione (c.2946dup), la presenza di reperti oculari, disabilità intellettiva e linfedema variava notevolmente3).
A causa della penetranza incompleta e dell’espressività variabile delle mutazioni KIF11, il quadro clinico può variare notevolmente da persona a persona anche con la stessa mutazione3). Si ipotizza il coinvolgimento di geni modificatori o fattori ambientali, ma non è stata stabilita una chiara correlazione genotipo-fenotipo.
La combinazione di microcefalia e corioretinopatia si osserva anche nelle infezioni congenite (infezioni TORCH), pertanto è importante escludere prima un’infezione.
Il cardine della diagnosi definitiva è l’identificazione di mutazioni genetiche mediante sequenziamento dell’intero esoma (WES). In caso di forte sospetto clinico, è possibile anche un test genetico mirato. Il gene responsabile è attualmente incluso nei pannelli genetici standard per le malattie retiniche ereditarie.
Le principali malattie da differenziare sono elencate di seguito.
| Malattia | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Infezioni TORCH | Accompagnate da ittero, epatosplenomegalia e calcificazioni intracraniche |
| FEVR | Senza microcefalia. Fenotipo sovrapponibile nei casi correlati a KIF11 |
| Sindrome di Aicardi | Legata all’X. Caratterizzata da spasmi infantili e agenesia del corpo calloso |
L’infezione congenita da citomegalovirus può causare microcefalia, epatosplenomegalia, ittero e calcificazioni intracraniche, e può provocare retinite coroidite. La toxoplasmosi congenita è caratterizzata da lesioni cicatriziali necrotiche centrate sulla macula. Entrambe vengono differenziate mediante test sierologici e virologici.
Attualmente non esiste una terapia curativa per questo gruppo di malattie. La gestione si concentra sugli interventi sintomatici per le complicanze oculari e sul follow-up sistemico.
Yaskanich et al. (2025) hanno riportato il decorso ventennale di MCLMR dovuto a mutazione KIF112). All’età di 11 anni, un distacco di retina con distacco maculare dell’occhio sinistro è stato trattato con vitrectomia, cerchiaggio sclerale e chirurgia della cataratta, ma la vista dell’occhio sinistro è infine diventata assenza di percezione luminosa. All’età di 32 anni, un cerchiaggio sclerale dell’occhio destro ha migliorato la vista da 20/400 a 20/200.
Vengono eseguiti il cerchiaggio sclerale o la vitrectomia, ma la prognosi dipende dallo stadio della malattia e dal momento dell’intervento 2). Sono stati riportati casi di preservazione della vista in un occhio, mentre nei casi gravi il recupero visivo può essere difficile. La diagnosi precoce e gli esami retinici regolari sono importanti.
La microcefalia primaria è dovuta a un difetto della neurogenesi. La maggior parte dei geni associati alla microcefalia identificati codificano per proteine del centrosoma. Tutti e quattro i geni di questo gruppo di malattie sono coinvolti anche nella dinamica dei microtubuli e nella funzione del fuso mitotico.
I microtubuli vengono nucleati dal centrosoma durante la mitosi. Il centrosoma è costituito da una coppia di centrioli circondati da materiale pericentriolare, in cui è disperso il γ-TuRC. Il γ-TuRC è composto da γ-tubulina e GCP2–GCP6.
KIF11 codifica per la proteina motoria chinesina omotetramerica EG53). EG5 è essenziale per la bipolarizzazione e il mantenimento del fuso mitotico e possiede un dominio di legame ai microtubuli, un dominio di legame all’ATP e un dominio motorio3).
L’inibizione di KIF11 porta alla formazione di fusi monopolari e al disallineamento cromosomico, inducendo apoptosi nelle cellule progenitrici neurali e nelle cellule nervose retiniche embrionali. Ciò è considerato la causa della microcefalia e della corioretinopatia.
La maggior parte delle mutazioni patogene riportate produce proteine troncate e si ipotizza un meccanismo di aploinsufficienza3). Tuttavia, è difficile prevedere il fenotipo clinico dalla posizione o dal tipo di mutazione e non è stata stabilita una chiara correlazione genotipo-fenotipo3).
KIF11 svolge anche un ruolo importante nello sviluppo dei vasi retinici e le sue mutazioni patogene sono associate a un fenotipo simile alla FEVR. La sovrapposizione fenotipica tra MCLMR e FEVR è stata recentemente riconosciuta2).
Apuhan et al. (2025) hanno identificato la craniosinostosi in due pazienti con mutazioni KIF11, riportando per la prima volta questo nuovo fenotipo della sindrome3). Inoltre, è stato riportato il primo caso di linfedema rilevato ecograficamente in epoca prenatale come edema dorsale del piede.
Questi risultati suggeriscono che lo spettro clinico delle malattie correlate a KIF11 è più ampio di quanto precedentemente riconosciuto.
Marcelis et al. (2024) hanno mostrato, tramite un’indagine sui gruppi di supporto per genitori, che la prevalenza di ASD nei bambini con mutazioni KIF11 era del 20% e quella di ADHD del 25%1). Questi valori sono significativamente più alti rispetto alla popolazione generale. Chiarire l’associazione tra mutazioni KIF11 e disturbi del neurosviluppo potrebbe fornire nuove conoscenze sui meccanismi genetici del neurosviluppo.
La sovrapposizione fenotipica tra MCLMR e FEVR è stata riportata in diversi studi2). È stato proposto che entrambi dovrebbero essere trattati nello stesso sistema di classificazione e si sta sviluppando un approccio gestionale integrato.
