La sindrome di Knobloch (OMIM 267750) è una rara malattia ereditaria descritta per la prima volta nel 1971 da Knobloch e Layer. È caratterizzata da triade: miopia elevata, degenerazione vitreoretinica e difetti ossei occipitali, con elevata variabilità fenotipica.
Il gene responsabile è COL18A1, situato sul braccio lungo del cromosoma 21 (21q22.3). Mutazioni autosomiche recessive portano a una produzione anomala di collagene di tipo XVIII 1). Le mutazioni geniche causano estesi disturbi dello sviluppo dei tessuti oculari e nervosi.
Dal punto di vista epidemiologico, dalla prima segnalazione sono stati riportati almeno 48 famiglie e 90 casi, senza correlazione con un particolare gruppo etnico; casi sporadici sono osservati in molte popolazioni.
La trasmissione è autosomica recessiva. I genitori portatori di una sola mutazione (eterozigoti) sono generalmente asintomatici, ma il rischio per il loro figlio di sviluppare la sindrome è del 25% (1 su 4).
Anomalie oculari sono presenti in tutti i pazienti e spesso insorgono prima dell’anno di età.
La miopia elevata (di solito ≥10 diottrie) e la degenerazione vitreoretinica sono i reperti principali.
Reperti del fondo oculare
Atrofia corioretinica : alterazioni atrofiche corioretiniche estese e gravi con marcata trasparenza dei vasi coroidei.
Anomalie maculari : lesioni atrofiche maculari a aspetto perforato, ipoplasia maculare, pseudocoloboma maculare.
Altri : restringimento dei vasi retinici, pallore della papilla ottica, condensazione vitreale fibrosa bianca.
Reperti del segmento anteriore
Anomalie dell’iride : iride liscia, assenza di cripte iridee, difetti di transilluminazione dell’iride, scarsa dilatazione pupillare.
Anomalie del cristallino : sublussazione del cristallino, opacità perinucleare posteriore del cristallino (cataratta), membrana pupillare persistente.
Altri : degenerazione corneale a bandelletta, glaucoma, sindrome da dispersione pigmentaria.
Elettrofisiologia e imaging
Elettroretinogramma: si osserva una disfunzione dei coni e dei bastoncelli.
OCT: scomparsa della depressione foveale, perdita della struttura retinica esterna, assottigliamento retinico grave, pseudocoloboma maculare.
FAF: visualizza più chiaramente le aree di danno dell’EPR.
L’assenza dell’osso occipitale è il reperto neurologico più caratteristico. In rari casi, la diagnostica per immagini neuroradiologica mostra polimicrogiria, noduli subependimali e atrofia del verme cerebellare. La presenza di lesioni del SNC può essere associata a ritardo dello sviluppo cognitivo.
In alcuni casi può essere diagnosticata. L’assenza dell’osso occipitale è un reperto caratteristico, ma può essere assente. La combinazione di reperti oftalmici tipici (iride liscia, ectopia del cristallino, degenerazione vitreoretinica caratteristica) consente una diagnosi clinica, confermata dal test genetico del gene COL18A1.
La causa della sindrome di Knobloch è una mutazione autosomica recessiva del gene COL18A1 (21q22.3)1). Questo gene contiene 43 esoni e codifica tre diverse isoforme nell’uomo. In questa sindrome sono state identificate almeno 20 variazioni polimorfiche.
Inoltre, ulteriori studi suggeriscono che il gene ADAMTS18 sia un nuovo locus genetico causale nella sindrome di Knobloch.
La diagnosi di sindrome di Knobloch si basa sulla presenza dei seguenti tre segni:
La combinazione di iride liscia, ectopia lentis e degenerazione vitreo-retinica caratteristica è considerata patognomonica per la sindrome di Knobloch. Anche in assenza di difetto dell’osso occipitale, la diagnosi può talvolta essere posta solo con l’esame oculistico.
| Esame | Principali reperti |
|---|---|
| OCT | Scomparsa della depressione foveale, perdita degli strati retinici esterni, assottigliamento retinico |
| FAF | Visualizzazione delle aree di danno dell’EPR |
| Elettroretinogramma | Disfunzione dei coni e dei bastoncelli |
| Test genetico | Conferma della mutazione COL18A1 |
Per la diagnosi definitiva, la conferma di una mutazione del gene COL18A1 è la più utile. Anche la valutazione immunoistochimica del collagene di tipo XVIII e la misurazione dell’endostatina mediante ELISA sono utilizzate per la diagnosi.
È importante differenziare da altre vitreoretinopatie congenite.
| Nome della malattia | Punti di differenziazione |
|---|---|
| Sindrome di Stickler | Degenerazione perivascolare radiale, assenza di atrofia maculare, buona acuità visiva, ipoplasia mediofacciale |
| ADVIRC | Degenerazione periferica a limiti netti, anomalia del segmento anteriore, autosomico dominante |
Il trattamento della sindrome di Knobloch è principalmente sintomatico, volto a gestire i singoli sintomi sia oculari che del difetto osseo occipitale. Non esiste una terapia curativa.
Essendo una malattia autosomica recessiva, entrambi i genitori sono spesso portatori. Il rischio per ciascun figlio di sviluppare la sindrome è del 25%. La consulenza genetica per i pazienti affetti e le loro famiglie è importante.
Le anomalie oculari sono gravi, progressive e irreversibili e di solito portano a cecità bilaterale. L’incidenza del distacco di retina è quasi universale nonostante l’intervento chirurgico o la crioterapia profilattica. Il distacco di retina tende a verificarsi alla fine della seconda decade di vita o più tardi.
Le anomalie oculari sono gravi, progressive e irreversibili e di solito portano a cecità bilaterale. Il distacco di retina si verifica in quasi tutti i casi ed è spesso difficile da prevenire anche con l’intervento chirurgico. La diagnosi precoce e il follow-up oftalmologico regolare sono importanti per mantenere la funzione visiva.
Le mutazioni del gene COL18A1 causano una produzione anomala o l’assenza di collagene di tipo XVIII1). Il collagene di tipo XVIII è ampiamente distribuito in molti tessuti oculari, tra cui la membrana di Bruch, il cristallino, la membrana basale dell’iride, l’umore acqueo, il vitreo e la retina.
Mantenimento della membrana basale
Ruolo strutturale : Mantiene l’integrità strutturale della membrana basale epiteliale (BM) dei tessuti oculari.
Tessuti interessati : Coinvolto nella stabilità di molte strutture oculari come la membrana di Bruch, il cristallino e la membrana basale dell’iride.
Controllo dell'angiogenesi
Anti-angiogenesi : Il frammento C-terminale, l’endostatina, agisce come un potente inibitore dell’angiogenesi.
Significato clinico : L’assenza di collagene di tipo XVIII compromette il normale sviluppo vascolare oculare e nervoso.
Trasduzione del segnale
Segnale Wnt/β : Coinvolto nella via di segnalazione Wnt/β-catenina, che regola lo sviluppo nervoso e oculare.
Impatto sullo sviluppo : Si ritiene che le alterazioni della segnalazione portino a difetti dell’osso occipitale e anomalie nella formazione dei tessuti oculari.
Le mutazioni di COL18A1 portano alla perdita dell’integrità strutturale e funzionale dei tessuti oculari, causando patologie oculari come miopia elevata, degenerazione vitreo-retinica e pseudo-coloboma maculare. Contemporaneamente, il supporto strutturale della membrana basale nello sviluppo del tessuto nervoso viene compromesso, portando a reperti neurochirurgici come difetti dell’osso occipitale ed encefalocele. Si ritiene che le mutazioni che interessano le proteine della matrice extracellulare, la struttura del vitreo e il rimodellamento sclerale compromettano la stabilità biomeccanica del polo posteriore, portando ad allungamento assiale e miopia elevata progressiva1).
