Knobloch sendromu (Knobloch Syndrome; OMIM 267750), ilk kez 1971’de Knobloch ve Layer tarafından tanımlanan nadir bir kalıtsal hastalıktır. Yüksek miyopi, vitreoretinal dejenerasyon ve oksipital kemik defekti üçlüsü ile karakterizedir ve fenotipik çeşitlilik gösterir.
Sorumlu gen, 21. kromozomun uzun kolunda (21q22.3) yer alan COL18A1 genidir ve otozomal resesif mutasyon, tip XVIII kollajen üretiminde anormalliğe neden olur 1). Gen mutasyonu, göz ve sinir dokularının gelişiminde yaygın hasara yol açar.
Epidemiyolojik olarak, ilk rapordan bu yana en az 48 ailede 90 vaka bildirilmiştir, ancak belirli bir etnik grupla ilişkisi yoktur ve birçok etnik grupta sporadik olarak görülür.
Otozomal resesif kalıtılır. Mutasyonun tek bir kopyasını taşıyan ebeveynler (taşıyıcılar) genellikle asemptomatiktir, ancak çocuklarının bu sendroma yakalanma riski %25’tir (dörtte bir).
Göz anormallikleri tüm hastalarda görülür ve çoğunlukla 1 yaşından önce ortaya çıkar.
Yüksek miyopi (genellikle 10 diyoptri veya üzeri) ve vitreoretinal dejenerasyon ana bulgulardır.
Fundus Bulguları
Koryoretinal atrofi: Belirgin koroid damar görünürlüğü ile birlikte yaygın ve şiddetli koryoretinal atrofik değişiklikler.
Makula anormallikleri: Zımba deliği (punched out) görünümünde makula atrofik lezyonları, makula hipoplazisi, psödokolobom.
Diğer: Retina damarlarında incelme, optik disk solukluğu, beyaz fibröz vitreus kondensasyonları.
Ön Segment Bulguları
İris anormallikleri: Düz iris, iris kriptlerinin yokluğu, iris transillüminasyon defekti, zayıf midriyazis.
Lens anormallikleri: Lens subluksasyonu, arka nükleer periferik lens opasiteleri (katarakt), pupiller membran kalıntısı.
Diğer: Bant keratopati, glokom, pigment dispersiyon sendromu.
Elektrofizyoloji ve Görüntüleme
Elektroretinografi: Kon ve rod fonksiyon bozukluğu gözlenir.
OCT: Foveal çöküntü kaybı, dış retina tabakasının yıkımı, şiddetli retina incelmesi ve maküler psödokolobom.
FAF: RPE hasar alanlarını daha net gösterir.
Oksipital kemik defekti en karakteristik nörolojik bulgudur. Nadir vakalarda nöroradyolojik görüntülemede polimikrogiri, subependimal nodüller ve serebellar vermis atrofisi görülür. MSS lezyonları varsa bilişsel gelişimde gecikme eşlik edebilir.
Tanı konulabilir. Oksipital kemik defekti karakteristik bir bulgudur ancak bazı vakalarda bulunmayabilir. Karakteristik oftalmolojik bulguların (düz iris, lens ektopisi, karakteristik vitreoretinal dejenerasyon) kombinasyonu ile klinik tanı mümkündür ve COL18A1 gen testi ile kesin tanı konur.
Knobloch sendromunun nedeni, COL18A1 genindeki (21q22.3) otozomal resesif mutasyondur 1). Bu gen 43 ekzon içerir ve insanlarda üç farklı izoformu bulunur. Bu sendromda en az 20 polimorfik değişiklik tanımlanmıştır.
Ayrıca, ek çalışmalar ADAMTS18 geninin Knobloch sendromunda yeni bir hastalık lokusu olabileceğini göstermektedir.
Knobloch sendromu tanısı aşağıdaki üç bulgunun varlığına dayanır:
Düz iris, lens ektopisi ve karakteristik vitreoretinal dejenerasyon üçlüsünün Knobloch sendromu için patognomonik olduğu öne sürülmüştür. Oksipital kemik defekti olmasa bile sadece göz muayenesi ile tanı konulabilir.
| Test | Ana bulgular |
|---|---|
| OCT | Foveal çöküntü kaybı, dış retinal tabaka kaybı, retina incelmesi |
| FAF | RPE hasar alanlarının görüntülenmesi |
| Elektroretinografi | Kon ve çubuk fonksiyon bozukluğu |
| Genetik test | COL18A1 mutasyonunun doğrulanması |
Kesin tanı için COL18A1 gen mutasyonunun doğrulanması en faydalıdır. Ayrıca, tip XVIII kollajenin immünohistokimyasal değerlendirmesi ve ELISA yöntemiyle endostatin ölçümü de tanıda kullanılır.
Diğer konjenital vitreoretinopatilerden ayırıcı tanı önemlidir.
| Hastalık adı | Ayırıcı noktalar |
|---|---|
| Stickler sendromu | Radyal perivasküler dejenerasyon yok, makula atrofisi yok, iyi görme, orta yüz hipoplazisi |
| ADVIRC | Periferde keskin sınırlı şiddetli dejenerasyon, ön segment anomalisi, otozomal dominant |
Knobloch sendromunun tedavisi temelde semptomatiktir ve hem göz hem de oksipital kemik defektine yönelik bireysel semptomların yönetimini amaçlar. Kesin bir tedavi yoktur.
Otozomal resesif bir hastalık olduğu için ebeveynlerin her ikisi de genellikle taşıyıcıdır. Her bir çocuğun bu sendroma yakalanma riski %25’tir. Hastalar ve aileleri için genetik danışmanlık önemlidir.
Göz anormallikleri şiddetli, ilerleyici ve geri dönüşümsüzdür ve genellikle iki taraflı körlüğe yol açar. Retina dekolmanı insidansı, cerrahi müdahale veya profilaktik kriyoterapiye rağmen neredeyse tüm vakalarda görülür. Retina dekolmanı genellikle ergenliğin sonlarında veya daha sonra ortaya çıkma eğilimindedir.
Göz anormallikleri şiddetli, ilerleyici ve geri dönüşümsüzdür ve genellikle iki taraflı körlüğe yol açar. Retina dekolmanı neredeyse tüm vakalarda görülür ve cerrahi müdahaleye rağmen önlenmesi genellikle zordur. Görme fonksiyonunun korunması için erken tanı ve düzenli oftalmolojik takip önemlidir.
COL18A1 genindeki mutasyon, tip XVIII kollajenin anormal üretimine veya yokluğuna yol açar1). Tip XVIII kollajen, Bruch membranı, lens kapsülü, iris bazal membranı, aköz hümör, vitreus ve retina gibi birçok göz dokusunda yaygın olarak bulunur.
Bazal Membranın Korunması
Yapısal rol: Göz dokularındaki epitelyal bazal membranın (BM) yapısal bütünlüğünü korur.
Etkilenen dokular: Bruch membranı, lens kapsülü ve iris bazal membranı gibi birçok göz yapısının stabilitesinde rol oynar.
Anjiyogenez Kontrolü
Anti-anjiyogenik: C-terminal fragmanı olan endostatin, güçlü bir anjiyogenez inhibitörü olarak işlev görür.
Klinik önemi: Tip XVIII kollajen eksikliği, normal göz ve nörovasküler gelişimi bozar.
Sinyal İletimi
Wnt/β sinyali: Wnt/β-katenin sinyal yolağında rol oynar ve sinir ile göz gelişimini düzenler.
Gelişime etkisi: Sinyal iletimindeki bozukluğun oksipital kemik defektlerine ve göz dokusu anomalilerine yol açtığı düşünülmektedir.
COL18A1 mutasyonu, göz dokusunun yapısal ve işlevsel bütünlüğünü bozarak yüksek miyopi, vitreoretinal dejenerasyon ve maküler psödokolobom gibi göz lezyonlarına neden olur. Aynı zamanda sinir dokusu gelişiminde bazal membranın yapısal desteği bozulur ve oksipital kemik defekti, ensefalosel gibi nöroşirürjikal bulgular ortaya çıkar. Hücre dışı matriks proteinleri, vitreus yapısı ve sklera yeniden şekillenmesini etkileyen mutasyonların, arka kutbun biyomekanik stabilitesini bozarak aksiyel uzama ve ilerleyici yüksek miyopiye yol açtığı düşünülmektedir1).
