크노블로흐 증후군

한눈에 보는 포인트

한눈에 보는 포인트

• Knobloch 증후군은 고도 근시, 유리체망막 변성, 후두골 결손을 삼징후로 하는 드문 상염색체 열성 유전 질환입니다.
• 원인은 21번 염색체(21q22.3)의 COL18A1 유전자 변이로, XVIII형 콜라겐 생성 이상을 초래합니다.
• 대부분 1세 미만에 발병하며, 모든 환자에서 안구 이상이 나타납니다.
• 안구 병변은 중증이고 진행성이며 비가역적이며, 일반적으로 양안 실명에 이릅니다.
• 확진에는 COL18A1 유전자 검사가 유용하지만, 특징적인 안과 소견만으로 진단되는 경우도 있습니다.
• 치료는 대증 요법이 중심이며, 근본적인 치료법은 확립되지 않았습니다.

1. Knobloch 증후군이란?

Knobloch 증후군(OMIM 267750)은 1971년 Knobloch과 Layer에 의해 처음 보고된 드문 유전 질환입니다. 고도 근시, 유리체망막 변성, 후두골 결손을 삼징후로 하며, 표현형의 다양성이 높습니다.

원인 유전자는 21번 염색체 장완(21q22.3)에 위치한 COL18A1 유전자로, 상염색체 열성 변이에 의해 XVIII형 콜라겐 생성 이상이 발생합니다¹⁾. 유전자 변이는 안구 조직 및 신경 조직 발달에 광범위한 장애를 초래합니다.

역학적으로, 최초 보고 이후 최소 48가계 90예가 보고되었으나 특정 민족 집단과의 상관관계는 없으며, 많은 민족에서 산발적으로 확인되었습니다.

Q Knobloch 증후군의 유전 양식과 발병 확률은?

A

상염색체 열성 유전 양식을 취합니다. 변이를 하나만 가진 부모(보인자)는 일반적으로 무증상이지만, 그 자녀가 이 증후군을 발병할 위험은 25%(4명 중 1명)입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

모든 환자에서 안구 이상이 나타나며, 대부분 1세 이전에 발병합니다.

• 시력 저하 (흐릿한 시야): 가장 주요한 주관적 증상입니다. 출생 초기부터 시기능 장애가 발생합니다.
• 안진 (nystagmus): 유아기부터 관찰되는 경우가 많습니다.
• 안위 이상: 사시를 보일 수 있습니다.
• 후두부 이상: 두피 결손부터 뇌류(encephalocele)까지 다양합니다. 후두골 결손이 없는 증례도 존재합니다.

임상 소견

고도 근시(보통 10디옵터 이상)와 유리체망막 변성이 주요 소견입니다.

안저 소견

맥락망막 위축: 현저한 맥락막 혈관 투시를 동반한 광범위하고 심한 맥락망막 위축성 변화.

황반 이상: 구멍 뚫린(punched out) 외양의 황반 위축성 병변, 황반 저형성, 황반 가성 결손.

기타: 망막 혈관 세협화, 시신경 유두 창백, 흰색 섬유상 유리체 농축.

전안부 소견

홍채 이상: 매끄러운 홍채, 홍채 소와(iris crypts)의 결여, 홍채 투과 결손, 산동 불량.

수정체 이상: 수정체 아탈구, 후방 핵주위 수정체 혼탁(백내장), 동공막 잔류.

기타: 대상 각막 변성, 녹내장, 색소 분산 증후군.

전기생리 및 영상

망막전위도: 원추세포와 간상세포의 기능 장애가 관찰됩니다.

OCT: 중심와 함몰 소실, 외층 망막 구조 소실, 심한 망막 얇아짐, 황반 가성결손.

FAF: RPE 손상 부위를 더 선명하게 나타냅니다.

신경학적 소견

후두골 결손이 가장 특징적인 신경 소견입니다. 소수에서는 신경방사선학적 영상 진단에서 다소회증, 뇌실막밑 결절, 소뇌충부 위축이 관찰됩니다. 중추신경계 병변이 있는 경우 인지 발달 지연을 동반할 수 있습니다.

Q 후두골 결손이 없어도 크노블로흐 증후군으로 진단되나요?

A

진단되는 경우가 있습니다. 후두골 결손은 특징적 소견이지만 존재하지 않는 증례도 있습니다. 특징적인 안과 소견(매끄러운 홍채, 수정체 이탈, 특징적 유리체망막 변성)의 조합으로 임상 진단이 가능하며, COL18A1 유전자 검사로 확진됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 배경

크노블로흐 증후군의 원인은 COL18A1 유전자(21q22.3)의 상염색체 열성 돌연변이입니다¹⁾. 이 유전자는 43개의 엑손을 포함하며, 인간에서는 3개의 다른 이소형이 존재합니다. 본 증후군에서는 최소 20개의 다형성 변화가 확인되었습니다.

또한 추가 연구를 통해 ADAMTS18 유전자가 크노블로흐 증후군의 새로운 병인 유전자 좌위로 제시되었습니다.

위험 요인

• 근친혼: 브라질 근친 가계의 유전 패턴 분석에서 근친혼이 본 질환의 위험 요인임이 확인되었습니다.
• 가족력: 상염색체 열성 유전으로, 부모가 모두 보인자인 경우 발병 위험이 높아집니다.

유전 상담에 대하여

Knobloch 증후군은 상염색체 열성 유전 질환입니다. 가족 중에 환자가 있거나 근친혼인 경우, 안과 진료와 함께 유전 전문의 상담을 고려하시기 바랍니다. 임신 계획 시에는 산전 유전자 진단 옵션에 대해서도 상담할 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단

Knobloch 증후군의 진단은 다음 세 가지 징후의 존재에 기반합니다:

1. 영아기 발병의 고도 근시 (보통 10디옵터 이상)
2. 유리체망막 변성 (종종 망막박리로 진행)
3. 후두골 소견 (두피 결손부터 뇌류까지)

매끄러운 홍채, 수정체 이소, 특징적인 유리체망막 변성의 조합은 Knobloch 증후군에 특이적(pathognomonic)인 것으로 제시됩니다. 후두골 결손이 없더라도 안과 검사만으로 진단이 가능한 경우가 있습니다.

검사법

검사	주요 소견
OCT	중심와 함몰 소실, 외층 망막 소실, 망막 얇아짐
FAF	RPE 손상 부위의 시각화
망막전위도	원추세포 및 간상세포 기능 장애
유전자 검사	COL18A1 돌연변이 확인

확진을 위해서는 COL18A1 유전자 돌연변이 확인이 가장 유용합니다. 또한, XVIII형 콜라겐의 면역조직화학적 평가와 ELISA법을 통한 엔도스타틴 측정도 진단에 사용됩니다.

감별 진단

다른 선천성 유리체망막병증과의 감별이 중요합니다.

질환명	감별점
Stickler 증후군	방사상 혈관주위 변성, 황반 위축 없음, 시력 양호, 중안면부 저형성
ADVIRC	주변부 경계가 명확한 변성, 전안부 형성 이상, 상염색체 우성

• Stickler 증후군(COL2A1/COL11A1): 고도 근시, 유리체망막 변성, 망막 박리 위험은 공통되나 황반 위축 병변이 없고 최대교정시력이 비교적 양호합니다. 구개열, 난청, 골격 이상을 동반합니다.
• 상염색체 우성 유리체망막맥락막병증(ADVIRC): 주변부에 경계가 명확한 중증 망막 변성이 보이며, 종종 전안부 형성 이상을 동반합니다. 상염색체 우성 유전 양식으로 감별할 수 있습니다.

5. 표준 치료법

Knobloch 증후군의 치료는 대증요법이 기본이며, 눈과 후두골 결손 모두에 대한 개별 증상의 대처를 목적으로 합니다. 근본적인 치료법은 확립되어 있지 않습니다.

안과적 치료

• 수정체 적출술: 수정체 이탈 또는 수정체 혼탁(백내장)에 대해 적응이 될 수 있습니다. 다만, 콜라겐 변성이 수정체낭과 섬모체소대의 완전성에 영향을 미치므로 낭 파열(capsular rupture)의 위험이 크게 증가함에 주의해야 합니다.
• 예방적 공막돌륭술 및 망막광응고술: 망막박리의 위험이 높으므로 예방적 공막돌륭술이나 레이저 또는 냉동 망막광응고술(retinopexy)이 고려될 수 있습니다.

신경외과적 치료

• 후두골 결손의 외과적 복원: 뇌류를 동반한 후두골 결손에는 외과적 복원이 시행됩니다.

유전 상담

상염색체 열성 질환이므로 부모 모두가 보인자인 경우가 많습니다. 각 자손이 본 증후군을 발병할 위험은 25%입니다. 환자와 가족에 대한 유전 상담이 중요합니다.

예후

눈의 이상은 중증이며 진행성이고 비가역적이며, 일반적으로 양안 실명에 이릅니다. 망막박리의 발생률은 외과적 중재나 예방적 냉동응고술을 시행해도 거의 전례에서 나타납니다. 망막박리는 10대 후반이나 그 이후에 발생하는 경향이 있습니다.

치료 시 주의사항

수정체 적출술을 시행할 때는 낭 파열 위험이 일반보다 현저히 높습니다. 콜라겐 변성으로 인한 수정체낭과 섬모체소대의 취약성을 수술 전에 충분히 고려하고, 경험이 풍부한 술자에 의한 신중한 수술 계획이 필요합니다.

Q 시력 예후는 어느 정도입니까?

A

눈의 이상은 중증이며 진행성이고 비가역적이며, 일반적으로 양안 실명에 이릅니다. 망막박리는 거의 전례에서 발생하며 외과적 중재를 해도 예방이 어려운 경우가 많습니다. 시기능 유지를 위해서는 조기 진단과 정기적인 안과적 추적 관찰이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

COL18A1과 XVIII형 콜라겐

COL18A1 유전자의 돌연변이로 인해 XVIII형 콜라겐의 생성 이상 또는 결핍이 발생합니다¹⁾. XVIII형 콜라겐은 브루크막(Bruch’s membrane), 수정체낭, 홍채의 기저막, 방수, 유리체, 망막 등 많은 안구 조직에 널리 분포합니다.

XVIII형 콜라겐의 기능

기저막 유지

구조적 역할: 안구 조직의 상피 기저막(BM) 구조적 완전성을 유지합니다.

영향을 받는 조직: 브루크막, 수정체낭, 홍채 기저막 등 많은 안구 구조의 안정성에 관여합니다.

혈관신생 조절

항혈관신생: C-말단 절편인 엔도스타틴(endostatin)은 혈관신생의 강력한 억제 인자로 기능합니다.

임상적 의의: XVIII형 콜라겐 결핍은 정상적인 안구 및 신경혈관 발달을 손상시킵니다.

신호 전달

Wnt/β-카테닌 신호: Wnt/β-카테닌 신호 전달 경로에 관여하여 신경 및 안구 발달을 조절합니다.

발달에 미치는 영향: 신호 전달 장애는 후두골 결손 및 안구 조직 형성 이상을 초래하는 것으로 생각됩니다.

다기관 영향

COL18A1 돌연변이로 인해 안구 조직의 구조적 및 기능적 완전성이 상실되어 고도 근시, 유리체망막 변성, 황반 가성결손 등의 안구 병변이 발생합니다. 동시에 신경 조직 발달에서 기저막의 구조적 지지가 손상되어 후두골 결손, 뇌류 등의 신경외과적 소견이 나타납니다. 세포외기질 단백질, 유리체 구조, 공막 리모델링에 관여하는 돌연변이는 후극부의 생체역학적 안정성을 손상시켜 안축 연장과 진행성 고도 근시를 유발하는 것으로 생각됩니다¹⁾.

8. 참고문헌

1. Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.