Sindrom Knobloch (Knobloch Syndrome; OMIM 267750) adalah penyakit genetik langka yang pertama kali dilaporkan oleh Knobloch dan Layer pada tahun 1971. Ditandai dengan tiga gejala: miopia tinggi, degenerasi vitreoretinal, dan defek tulang oksipital, dengan variabilitas fenotipik yang tinggi.
Gen penyebab adalah COL18A1 yang terletak pada lengan panjang kromosom 21 (21q22.3), dan mutasi resesif autosomal menyebabkan produksi kolagen tipe XVIII abnormal 1). Mutasi gen menyebabkan gangguan luas pada perkembangan jaringan mata dan saraf.
Secara epidemiologis, setidaknya 48 keluarga dan 90 kasus telah dilaporkan sejak laporan pertama, tetapi tidak ada korelasi dengan kelompok etnis tertentu, dan telah dikonfirmasi secara sporadis di banyak kelompok etnis.
Mengikuti pola pewarisan resesif autosomal. Orang tua yang hanya memiliki satu mutasi (pembawa) biasanya tidak bergejala, tetapi risiko anak mereka terkena sindrom ini adalah 25% (1 dari 4).
Kelainan mata ditemukan pada semua pasien, dan sebagian besar muncul sebelum usia 1 tahun.
Miopia tinggi (biasanya 10 dioptri atau lebih) dan degenerasi vitreoretina merupakan temuan utama.
Temuan Fundus
Atrofi korioretina: Perubahan atrofi korioretina yang luas dan berat dengan tembusnya pembuluh darah koroid.
Kelainan makula: Lesi atrofi makula dengan gambaran seperti dilubangi (punched out), hipoplasia makula, dan pseudokoloboma makula.
Lainnya: Penyempitan pembuluh darah retina, pucatnya diskus optikus, dan kondensasi vitreus seperti serat putih.
Temuan Segmen Anterior
Kelainan iris: Iris yang halus, tidak adanya kripta iris, defek transiluminasi iris, dan dilatasi pupil yang buruk.
Kelainan lensa: Subluksasi lensa, kekeruhan lensa perinuklear posterior (katarak), dan sisa membran pupil.
Lainnya: Degenerasi kornea pita, glaukoma, dan sindrom dispersi pigmen.
Elektrofisiologi dan Pencitraan
Elektroretinogram: Terlihat disfungsi sel kerucut dan sel batang.
OCT: Hilangnya cekungan fovea, hilangnya struktur retina luar, penipisan retina berat, dan pseudokoloboma makula.
FAF: Menggambarkan area kerusakan RPE dengan lebih jelas.
Cacat tulang oksipital adalah temuan neurologis yang paling khas. Pada beberapa kasus, pencitraan neuroradiologis menunjukkan polimikrogyria, nodul subependimal, dan atrofi vermis serebelar. Lesi SSP dapat disertai keterlambatan perkembangan kognitif.
Mungkin dapat didiagnosis. Cacat tulang oksipital adalah temuan khas, tetapi tidak selalu ada. Diagnosis klinis dapat ditegakkan berdasarkan kombinasi temuan oftalmik yang khas (iris halus, ektopia lentis, degenerasi vitreoretinal khas), dan dikonfirmasi dengan tes genetik COL18A1.
Penyebab sindrom Knobloch adalah mutasi resesif autosomal pada gen COL18A1 (21q22.3)1). Gen ini mengandung 43 ekson, dan terdapat tiga isoform berbeda pada manusia. Setidaknya 20 perubahan polimorfik telah diidentifikasi pada sindrom ini.
Selain itu, penelitian tambahan menunjukkan bahwa gen ADAMTS18 mungkin merupakan lokus gen penyebab baru pada sindrom Knobloch.
Diagnosis sindrom Knobloch didasarkan pada adanya tiga tanda berikut:
Kombinasi iris yang halus, ektopia lentis, dan degenerasi vitreoretinal yang khas dianggap patognomonik untuk sindrom Knobloch. Bahkan tanpa defek tulang oksipital, diagnosis mungkin dapat ditegakkan hanya dengan pemeriksaan mata.
| Pemeriksaan | Temuan Utama |
|---|---|
| OCT | Hilangnya cekungan fovea, hilangnya lapisan retina luar, penipisan retina |
| FAF | Pencitraan area kerusakan RPE |
| Elektroretinogram | Disfungsi kerucut dan batang |
| Tes genetik | Konfirmasi mutasi COL18A1 |
Untuk diagnosis pasti, konfirmasi mutasi gen COL18A1 adalah yang paling berguna. Selain itu, penilaian imunohistokimia kolagen tipe XVIII dan pengukuran endostatin dengan ELISA juga digunakan dalam diagnosis.
Penting untuk membedakannya dari vitreoretinopati kongenital lainnya.
| Nama penyakit | Ciri pembeda |
|---|---|
| Sindrom Stickler | Degenerasi perivaskular radial, tidak ada atrofi makula, penglihatan baik, hipoplasia wajah tengah |
| ADVIRC | Degenerasi perifer dengan batas tegas, kelainan segmen anterior, autosomal dominan |
Pengobatan sindrom Knobloch didasarkan pada terapi simtomatik, yang bertujuan untuk menangani gejala individu pada mata dan defek tulang oksipital. Belum ada pengobatan kuratif.
Karena merupakan penyakit resesif autosomal, kedua orang tua seringkali merupakan karier. Risiko setiap keturunan untuk mengembangkan sindrom ini adalah 25%. Konseling genetik untuk pasien dan keluarga penting.
Kelainan mata bersifat berat, progresif, dan ireversibel, biasanya menyebabkan kebutaan bilateral. Insiden ablasi retina hampir universal meskipun dengan intervensi bedah atau kriopeksi profilaksis. Ablasi retina cenderung terjadi pada akhir dekade kedua kehidupan atau setelahnya.
Kelainan mata bersifat berat, progresif, dan ireversibel, biasanya menyebabkan kebutaan bilateral. Ablasi retina terjadi pada hampir semua kasus, dan seringkali sulit dicegah meskipun dengan intervensi bedah. Diagnosis dini dan follow-up oftalmologi rutin penting untuk mempertahankan fungsi penglihatan.
Mutasi pada gen COL18A1 menyebabkan produksi kolagen tipe XVIII yang abnormal atau tidak ada1). Kolagen tipe XVIII tersebar luas di banyak jaringan mata, termasuk membran Bruch, kapsul lensa, membran basal iris, humor akuos, vitreus, dan retina.
Pemeliharaan Membran Basal
Peran struktural: Menjaga integritas struktural membran basal epitel (BM) di jaringan mata.
Jaringan yang terpengaruh: Terlibat dalam stabilitas banyak struktur mata seperti membran Bruch, kapsul lensa, dan membran basal iris.
Kontrol Angiogenesis
Anti-angiogenesis: Endostatin, fragmen terminal-C, berfungsi sebagai inhibitor kuat angiogenesis.
Signifikansi klinis: Kekurangan kolagen tipe XVIII mengganggu perkembangan pembuluh darah normal di mata dan saraf.
Transduksi Sinyal
Sinyal Wnt/β: Terlibat dalam jalur sinyal Wnt/β-catenin, yang mengontrol perkembangan saraf dan mata.
Dampak pada perkembangan: Gangguan transduksi sinyal diyakini menyebabkan defek tulang oksipital dan malformasi jaringan mata.
Mutasi COL18A1 menyebabkan hilangnya integritas struktural dan fungsional jaringan mata, mengakibatkan penyakit mata seperti miopia tinggi, degenerasi vitreoretinal, dan pseudokoloboma makula. Pada saat yang sama, dukungan struktural membran basal dalam perkembangan jaringan saraf terganggu, menyebabkan temuan bedah saraf seperti defek tulang oksipital dan ensefalokel. Mutasi yang mempengaruhi protein matriks ekstraseluler, struktur vitreus, dan remodeling sklera diyakini mengganggu stabilitas biomekanik kutub posterior, menyebabkan pemanjangan aksial dan miopia tinggi progresif1).
