متلازمة نوبلوخ (Knobloch Syndrome; OMIM 267750) هي مرض وراثي نادر وصف لأول مرة من قبل نوبلوخ ولاير في عام 1971. تتميز بثلاث علامات: قصر النظر الشديد، تنكس الجسم الزجاجي والشبكي، وعيوب العظم القذالي، مع تنوع كبير في النمط الظاهري.
الجين المسبب هو COL18A1 الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 21 (21q22.3)، وتؤدي الطفرات المتنحية الجسدية إلى إنتاج غير طبيعي للكولاجين من النوع الثامن عشر 1). تسبب الطفرات الجينية اضطرابات واسعة في تطور الأنسجة العينية والعصبية.
وبائيًا، تم الإبلاغ عن ما لا يقل عن 48 عائلة و 90 حالة منذ التقرير الأول، ولكن لا توجد علاقة بمجموعة عرقية معينة، وتم تأكيدها بشكل متقطع في العديد من المجموعات العرقية.
يتبع نمط وراثة جسمي متنحي. عادة ما يكون الوالدان اللذان يحملان طفرة واحدة فقط (حاملان) بدون أعراض، ولكن خطر إصابة طفلهما بالمتلازمة هو 25% (1 من كل 4).
توجد تشوهات العين لدى جميع المرضى، وغالبًا ما تظهر قبل سن عام واحد.
قصر النظر الشديد (عادةً 10 ديوبتر أو أكثر) والتنكس الزجاجي الشبكي هما العلامتان الرئيسيتان.
نتائج فحص قاع العين
ضمور المشيمية والشبكية: تغيرات ضمورية واسعة وشديدة في المشيمية والشبكية مع ظهور واضح للأوعية المشيمية.
تشوهات البقعة: آفات ضمورية في البقعة ذات مظهر مثقوب (punched out)، نقص تنسج البقعة، وورم كولوبوما كاذب في البقعة.
أخرى: تضيق الأوعية الشبكية، شحوب القرص البصري، وتكثف زجاجي ليفي أبيض.
نتائج فحص الجزء الأمامي
تشوهات القزحية: قزحية ملساء، غياب خبايا القزحية (iris crypts)، عيوب في إضاءة القزحية، وضعف توسع الحدقة.
تشوهات العدسة: خلع جزئي للعدسة، عتامة العدسة حول النواة الخلفية (الساد)، و بقايا الغشاء الحدقي.
أخرى: تنكس القرنية الشريطي، الجلوكوما، ومتلازمة تشتت الصباغ.
الفيزيولوجيا الكهربائية والتصوير
تخطيط كهربية الشبكية: يُلاحظ خلل في وظائف المخاريط والعصي.
التصوير المقطعي التوافقي البصري: اختفاء النقرة المركزية، فقدان بنية الشبكية الخارجية، ترقق شديد في الشبكية، وورم كولوبوما كاذب في البقعة.
تصوير قاع العين الذاتي التألق: يصور مناطق تلف الظهارة الصباغية الشبكية بشكل أكثر وضوحًا.
أكثر النتائج العصبية تميزًا هو عيب القذالي. في حالات قليلة، يُظهر التصوير العصبي الإشعاعي وجود تعدد التلافيف الصغيرة، وعقيدات تحت البطانة العصبية، وضمور دودة المخيخ. قد يصاحب وجود آفات الجهاز العصبي المركزي تأخر في النمو المعرفي.
قد يتم التشخيص في بعض الحالات. عيب القذالي هو علامة مميزة، لكنه قد لا يكون موجودًا في بعض الحالات. يمكن التشخيص السريري من خلال مجموعة من العلامات العينية المميزة (قزحية ناعمة، انتباذ العدسة، تنكس زجاجي شبكي مميز)، ويتم التأكيد بالفحص الجيني لجين COL18A1.
سبب متلازمة كنوبلوخ هو طفرات متنحية جسدية في جين COL18A1 (21q22.3)1). يحتوي هذا الجين على 43 إكسونًا، ويوجد ثلاثة أشكال إسوية مختلفة في البشر. تم تحديد ما لا يقل عن 20 تغيرًا متعدد الأشكال في هذه المتلازمة.
بالإضافة إلى ذلك، تشير دراسات إضافية إلى أن جين ADAMTS18 قد يكون موضعًا جينيًا مسببًا جديدًا في متلازمة كنوبلوخ.
يعتمد تشخيص متلازمة كنوبلوخ على وجود الأعراض الثلاثة التالية:
يُقترح أن الجمع بين قزحية ناعمة، وتبدل موضع العدسة (ectopia lentis)، والتنكس الزجاجي الشبكي المميز هو علامة مميزة (pathognomonic) لمتلازمة كنوبلوخ. حتى في حالة عدم وجود عيب في العظم القذالي، قد يكون التشخيص ممكنًا فقط من خلال فحص العيون.
| الفحص | النتائج الرئيسية |
|---|---|
| OCT | اختفاء انخفاض النقرة، فقدان الطبقات الخارجية للشبكية، ترقق الشبكية |
| FAF | تصوير مناطق تلف الظهارة الصباغية الشبكية |
| تخطيط كهربية الشبكية | خلل وظيفة المخاريط والعصي |
| الاختبار الجيني | تأكيد طفرة COL18A1 |
لتأكيد التشخيص، يعتبر التحقق من طفرة جين COL18A1 الأكثر فائدة. كما يُستخدم التقييم المناعي النسيجي للكولاجين من النوع الثامن عشر وقياس الإندوستاتين بواسطة ELISA في التشخيص.
من المهم التفريق بينه وبين اعتلالات الجسم الزجاجي والشبكية الخلقية الأخرى.
| اسم المرض | نقاط التمايز |
|---|---|
| متلازمة ستيكلر | تنكس محيط الأوعية الدموية الشعاعي، لا ضمور بقعي، رؤية جيدة، نقص تنسج منتصف الوجه |
| ADVIRC | تنكس محيطي واضح الحدود، شذوذ في الجزء الأمامي من العين، وراثة جسمية سائدة |
يعتمد علاج متلازمة كنوبلوخ على العلاج العرضي، بهدف التعامل مع الأعراض الفردية لكل من العين وعيوب العظم القذالي. لا يوجد علاج جذري.
نظرًا لأنه مرض وراثي جسمي متنحي، غالبًا ما يكون كلا الوالدين حاملين للمرض. خطر إصابة كل طفل بهذه المتلازمة هو 25%. الاستشارة الوراثية للمرضى المصابين وعائلاتهم مهمة.
تشوهات العين شديدة وتقدمية ولا رجعة فيها، وعادة ما تؤدي إلى العمى في كلتا العينين. يحدث انفصال الشبكية في جميع الحالات تقريبًا حتى مع التدخل الجراحي أو التجميد الوقائي. يميل انفصال الشبكية إلى الحدوث في نهاية العقد الثاني من العمر أو ما بعده.
تشوهات العين شديدة وتقدمية ولا رجعة فيها، وعادة ما تؤدي إلى العمى في كلتا العينين. يحدث انفصال الشبكية في جميع الحالات تقريبًا، وغالبًا ما يكون من الصعب منعه حتى مع التدخل الجراحي. التشخيص المبكر والمتابعة العينية المنتظمة مهمان للحفاظ على الوظيفة البصرية.
يؤدي طفرة في جين COL18A1 إلى إنتاج غير طبيعي أو نقص في الكولاجين من النوع الثامن عشر1). يتوزع الكولاجين من النوع الثامن عشر على نطاق واسع في العديد من أنسجة العين، بما في ذلك غشاء بروك، ومحفظة العدسة، والغشاء القاعدي للقزحية، والخلط المائي، والجسم الزجاجي، والشبكية.
الحفاظ على الغشاء القاعدي
دور بنيوي: يحافظ على السلامة البنيوية للغشاء القاعدي الظهاري (BM) في أنسجة العين.
الأنسجة المتأثرة: يشارك في استقرار العديد من تراكيب العين مثل غشاء بروك، ومحفظة العدسة، والغشاء القاعدي للقزحية.
التحكم في تكوين الأوعية الدموية
مضاد لتكوين الأوعية: يعمل الإندوستاتين، وهو جزء طرفي كربوكسيلي، كمثبط قوي لتكوين الأوعية الدموية.
الأهمية السريرية: يؤدي نقص الكولاجين من النوع الثامن عشر إلى ضعف التطور الطبيعي للأوعية الدموية في العين والجهاز العصبي.
نقل الإشارات
إشارات Wnt/β: يشارك في مسار إشارات Wnt/β-catenin، الذي يتحكم في تطور الجهاز العصبي والعين.
التأثير على التطور: يُعتقد أن اضطراب نقل الإشارات يؤدي إلى عيوب في العظم القذالي وتشوهات في أنسجة العين.
يؤدي طفرة COL18A1 إلى فقدان السلامة البنيوية والوظيفية لأنسجة العين، مما يسبب أمراض العين مثل قصر النظر الشديد، وتنكس الجسم الزجاجي الشبكي، والورم القولوني الكاذب في البقعة. في الوقت نفسه، يتضرر الدعم البنيوي للغشاء القاعدي في تطور الأنسجة العصبية، مما يؤدي إلى ظهور نتائج جراحة الأعصاب مثل عيوب العظم القذالي والقيلة الدماغية. يُعتقد أن الطفرات التي تؤثر على بروتينات المصفوفة خارج الخلية، وبنية الجسم الزجاجي، وإعادة تشكيل الصلبة تعطل الاستقرار الميكانيكي الحيوي للقطب الخلفي، مما يؤدي إلى استطالة المحور البصري وقصر النظر الشديد التدريجي1).
