眼底所見
克諾布洛赫症候群
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是Knobloch症候群？
Section titled “1. 什麼是Knobloch症候群？”Knobloch症候群（OMIM 267750）是一種罕見的遺傳性疾病，由Knobloch和Layer於1971年首次描述。它以高度近視、玻璃體視網膜變性和枕骨缺損三聯徵為特徵，表現型變異大。
致病基因是位於21號染色體長臂（21q22.3）的COL18A1基因，體染色體隱性突變導致XVIII型膠原蛋白生成異常1)。基因突變對眼組織和神經組織的發育造成廣泛損害。
流行病學上，自首次報告以來，至少有48個家族90例病例被報告，無特定種族傾向，已在多個種族中散發發現。
Q
Knobloch症候群的遺傳模式和發病機率是多少？
A
遵循體染色體隱性遺傳模式。攜帶單一突變的父母（攜帶者）通常無症狀，但其子女罹患該症候群的風險為25%（四分之一）。
2. 主要症狀和臨床表現
Section titled “2. 主要症狀和臨床表現”所有患者均有眼部異常，多數在1歲前發病。
高度近視（通常≥10屈光度）和玻璃體視網膜變性是主要表現。
前節所見
電生理與影像學
枕骨缺損是最具特徵性的神經學表現。少數病例的神經影像學檢查可見多小腦迴、室管膜下結節和小腦蚓部萎縮。中樞神經系統病變可能伴隨認知發展遲緩。
Q
沒有枕骨缺損也能診斷Knobloch症候群嗎？
A
部分病例可以診斷。枕骨缺損是特徵性表現，但並非所有病例都存在。根據特徵性眼科表現（虹膜平滑、水晶體異位、特徵性玻璃體視網膜變性）的組合可進行臨床診斷，並通過COL18A1基因檢測確診。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”Knobloch症候群由COL18A1基因（21q22.3）的體染色體隱性突變引起1)。該基因包含43個外顯子，在人體中產生三種不同的亞型。本症候群中已鑑定出至少20種多型性變化。
此外，進一步研究表明ADAMTS18基因是Knobloch症候群的一個新致病基因位點。
- 近親結婚：巴西近親家系的遺傳模式分析證實近親結婚是本病的風險因素。
- 家族史：作為體染色體隱性遺傳病，當父母雙方均為帶因者時，發病風險增加。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”Knobloch症候群的診斷基於以下三項徵兆的存在：
- 嬰兒期發作的高度近視（通常10屈光度以上）
- 玻璃體視網膜變性（常進展為視網膜剝離）
- 枕骨發現（從頭皮缺損到腦膨出）
平滑虹膜、水晶體異位和特徵性玻璃體視網膜變性的組合被認為是Knobloch症候群的特異性表現。即使沒有枕骨缺損，僅透過眼科檢查也可能做出診斷。
| 檢查 | 主要發現 |
|---|---|
| OCT | 中心凹凹陷消失、外層視網膜喪失、視網膜變薄 |
| FAF | RPE損傷區域的顯示 |
| 視網膜電圖 | 錐體與桿體功能障礙 |
| 基因檢測 | 確認COL18A1突變 |
確診最有用的是確認COL18A1基因突變。此外，XVIII型膠原蛋白的免疫組織化學評估和通過ELISA法測量內皮抑素也用於診斷。
與其他先天性玻璃體視網膜病變的鑑別很重要。
| 疾病名稱 | 鑑別要點 |
|---|---|
| Stickler症候群 | 放射狀血管周圍變性、無黃斑萎縮、視力良好、臉中部發育不全 |
| ADVIRC | 周邊邊界清晰的變性、眼前段發育異常、體染色體顯性遺傳 |
- Stickler症候群（COL2A1/COL11A1）：高度近視、玻璃體視網膜變性、視網膜剝離風險相同，但無黃斑萎縮病變，最佳矯正視力相對良好。伴有顎裂、聽力損失和骨骼異常。
- 體染色體顯性玻璃體視網膜脈絡膜病變（ADVIRC）：周邊可見邊界清晰的嚴重視網膜變性，常伴有眼前段發育異常。可透過體染色體顯性遺傳模式進行鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”Knobloch症候群的治療以症狀治療為主，旨在處理眼部和枕骨缺損的個別症狀。尚無根治性治療方法。
- 水晶體摘除術：可能適用於水晶體異位或水晶體混濁（白內障）。但需注意，由於膠原變性影響水晶體囊和懸韌帶的完整性，囊膜破裂的風險顯著增加。
- 預防性鞏膜扣帶術和視網膜光凝術：由於視網膜剝離風險高，可考慮預防性鞏膜扣帶術或雷射/冷凍視網膜光凝術。
神經外科治療
Section titled “神經外科治療”作為一種體染色體隱性遺傳疾病，父母通常均為攜帶者。每個後代罹患該症候群的風險為25%。對患者及其家屬進行遺傳諮詢非常重要。
眼部異常嚴重、進行性且不可逆，通常導致雙眼失明。儘管進行手術干預或預防性冷凍治療，視網膜剝離幾乎在所有病例中發生。視網膜剝離傾向於在青少年晚期或之後發生。
Q
視力預後如何？
A
眼部異常嚴重、進行性且不可逆，通常導致雙眼失明。視網膜剝離幾乎在所有病例中發生，即使進行手術干預也常難以預防。早期診斷和定期眼科追蹤對維持視功能至關重要。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”COL18A1與XVIII型膠原蛋白
Section titled “COL18A1與XVIII型膠原蛋白”COL18A1基因突變導致XVIII型膠原蛋白產生異常或缺失1)。XVIII型膠原蛋白廣泛分布於許多眼組織，包括布魯赫膜、水晶體囊、虹膜基底膜、房水、玻璃體和視網膜。
XVIII型膠原蛋白的功能
Section titled “XVIII型膠原蛋白的功能”基底膜維持
結構角色：維持眼組織上皮基底膜（BM）的結構完整性。
受影響組織：參與布魯赫膜、水晶體囊、虹膜基底膜等許多眼結構的穩定性。
血管新生調控
抗血管新生：C端片段內皮抑素（endostatin）作為血管新生的強效抑制因子。
臨床意義：XVIII型膠原蛋白缺失會損害正常的眼和神經血管發育。
訊息傳導
Wnt/β-catenin訊息：參與Wnt/β-catenin訊息傳導路徑，調控神經和眼發育。
對發育的影響：訊息傳導障礙被認為導致枕骨缺損和眼組織形成異常。
COL18A1突變導致眼組織結構與功能完整性喪失，引起高度近視、玻璃體視網膜變性、黃斑假性缺損等眼病變。同時，神經組織發育中基底膜的結構支持受損，出現枕骨缺損、腦膨出等神經外科表現。影響細胞外基質蛋白、玻璃體結構和鞏膜重塑的突變損害後極部的生物力學穩定性，導致眼軸延長和進行性高度近視1)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.