กลุ่มอาการโนบล็อค (Knobloch Syndrome; OMIM 267750) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่พบได้ยาก ซึ่งรายงานครั้งแรกโดย Knobloch และ Layer ในปี ค.ศ. 1971 มีลักษณะสำคัญสามประการคือ สายตาสั้นมาก (high myopia) จอตาและวุ้นตาเสื่อม (vitreoretinal degeneration) และความบกพร่องของกระดูกท้ายทอย (occipital skull defects) โดยมีความหลากหลายทางฟีโนไทป์สูง
ยีนที่เป็นสาเหตุคือ COL18A1 ซึ่งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 21 (21q22.3) และการกลายพันธุ์แบบ autosomal recessive ทำให้เกิดการสร้างคอลลาเจนชนิดที่ 18 ผิดปกติ 1) การกลายพันธุ์ของยีนทำให้เกิดความผิดปกติอย่างกว้างขวางในการพัฒนาเนื้อเยื่อตาและเนื้อเยื่อประสาท
ในทางระบาดวิทยา ตั้งแต่มี่รายงานครั้งแรก มีรายงานอย่างน้อย 48 ครอบครัวและ 90 ราย แต่ไม่มีความสัมพันธ์กับกลุ่มชาติพันธุ์ใดโดยเฉพาะ และพบเป็นประปรายในหลายกลุ่มชาติพันธุ์
เป็นรูปแบบการถ่ายทอดแบบ autosomal recessive โดยปกติพ่อแม่ที่มีการกลายพันธุ์เพียงหนึ่งสำเนา (พาหะ) จะไม่มีอาการ แต่ความเสี่ยงที่บุตรจะเป็นโรคนี้คือ 25% (1 ใน 4)
ความผิดปกติของตาพบได้ในผู้ป่วยทุกราย และส่วนใหญ่เริ่มมีอาการก่อนอายุ 1 ปี
สายตาสั้นมาก (โดยทั่วไป 10 ไดออปเตอร์ขึ้นไป) และจอตาเสื่อมร่วมกับวุ้นตาเสื่อมเป็นอาการแสดงหลัก
ผลตรวจอวัยวะภายในลูกตา
ฝ่อของคอรอยด์และจอตา: การเปลี่ยนแปลงแบบฝ่อของคอรอยด์และจอตาอย่างกว้างขวางและรุนแรง ร่วมกับมองเห็นหลอดเลือดคอรอยด์ได้ชัดเจน
ความผิดปกติของจุดรับภาพ: รอยโรคฝ่อของจุดรับภาพที่มีลักษณะเหมือนถูกเจาะ (punched out), จุดรับภาพเจริญไม่เต็มที่, และจุดรับภาพเทียม (pseudocoloboma)
อื่นๆ: หลอดเลือดจอตาตีบแคบ, จานประสาทตาซีด, และวุ้นตาข้นเป็นเส้นใยสีขาว
ผลตรวจส่วนหน้าของลูกตา
ความผิดปกติของม่านตา: ม่านตาเรียบ, ไม่มีร่องม่านตา (iris crypts), รอยรั่วของแสงผ่านม่านตา, และรูม่านตาขยายไม่ดี
ความผิดปกติของเลนส์ตา: เลนส์ตาย้ายตำแหน่งบางส่วน, เลนส์ตาขุ่นบริเวณรอบนิวเคลียสด้านหลัง (ต้อกระจก), และเยื่อรูม่านตาค้าง
อื่นๆ: กระจกตาเสื่อมแบบแถบ, ต้อหิน, และกลุ่มอาการเม็ดสีกระจาย
สรีรวิทยาไฟฟ้าและการถ่ายภาพ
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตา: พบความผิดปกติของเซลล์รูปกรวยและเซลล์รูปแท่ง
OCT: การหายไปของรอยบุ๋มจอตา, การสูญเสียโครงสร้างจอตาชั้นนอก, จอตาบางลงอย่างรุนแรง, และรอยโรคเทียมโคลโลโบมาที่จุดรับภาพ
FAF: แสดงบริเวณที่เยื่อบุผิวรงควัตถุจอตาเสียหายได้ชัดเจนยิ่งขึ้น
ความบกพร่องของกระดูกท้ายทอยเป็นอาการทางระบบประสาทที่เด่นชัดที่สุด ในบางราย การตรวจวินิจฉัยทางรังสีวิทยาระบบประสาทพบภาวะพหุร่องสมองน้อย, ก้อนใต้เยื่อบุโพรงสมอง, และการฝ่อของสมองน้อยส่วนเวอร์มิส รอยโรคในระบบประสาทส่วนกลางอาจมีภาวะพัฒนาการทางสติปัญญาล่าช้าร่วมด้วย
อาจวินิจฉัยได้ในบางกรณี ความบกพร่องของกระดูกท้ายทอยเป็นลักษณะเด่น แต่อาจไม่มีในบางราย การวินิจฉัยทางคลินิกสามารถทำได้จากลักษณะทางจักษุวิทยาที่เด่นชัดร่วมกัน (ม่านตาเรียบ, เลนส์เคลื่อน, จอตาและวุ้นตาเสื่อมลักษณะเฉพาะ) และยืนยันด้วยการตรวจยีน COL18A1
สาเหตุของกลุ่มอาการ Knobloch คือการกลายพันธุ์แบบด้อยบนออโตโซมของยีน COL18A1 (21q22.3)1) ยีนนี้ประกอบด้วย 43 เอ็กซอน และมีไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันสามแบบในมนุษย์ มีการระบุการเปลี่ยนแปลงพหุสัณฐานอย่างน้อย 20 แบบในกลุ่มอาการนี้
นอกจากนี้ การศึกษาเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่ายีน ADAMTS18 อาจเป็นตำแหน่งยีนก่อโรคใหม่ในกลุ่มอาการ Knobloch
การวินิจฉัยกลุ่มอาการ Knobloch ขึ้นอยู่กับการมีสามสัญญาณต่อไปนี้:
การรวมกันของม่านตาเรียบ เลนส์เคลื่อน (ectopia lentis) และความเสื่อมของวุ้นตาและจอประสาทตาที่มีลักษณะเฉพาะ ถือเป็นลักษณะเฉพาะ (pathognomonic) ของกลุ่มอาการ Knobloch แม้ไม่มีข้อบกพร่องของกระดูกท้ายทอย การวินิจฉัยอาจทำได้โดยการตรวจตาเพียงอย่างเดียว
| การตรวจ | ผลการตรวจหลัก |
|---|---|
| OCT | การหายไปของรอยบุ๋มจอตา (foveal pit) การสูญเสียชั้นจอตาชั้นนอก จอตาบางลง |
| FAF | การสร้างภาพบริเวณที่เยื่อบุผิวรับแสงเสียหาย |
| การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา | ความผิดปกติของเซลล์รูปกรวยและเซลล์รูปแท่ง |
| การตรวจทางพันธุกรรม | การยืนยันการกลายพันธุ์ของ COL18A1 |
สำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอน การยืนยันการกลายพันธุ์ของยีน COL18A1 มีประโยชน์มากที่สุด นอกจากนี้ การประเมินคอลลาเจนชนิดที่ 18 ด้วยอิมมูโนฮิสโตเคมี และการวัดเอนโดสแตตินด้วย ELISA ก็ใช้ในการวินิจฉัยเช่นกัน
สิ่งสำคัญคือต้องแยกความแตกต่างจากโรควุ้นตาและจอประสาทตาที่มีมาแต่กำเนิดอื่นๆ
| ชื่อโรค | จุดที่แตกต่าง |
|---|---|
| กลุ่มอาการสติกเลอร์ | การเสื่อมรอบหลอดเลือดแบบรัศมี ไม่มีจอประสาทตาฝ่อ การมองเห็นดี ใบหน้าส่วนกลางเจริญไม่เต็มที่ |
| ADVIRC | การเสื่อมบริเวณรอบนอกขอบเขตชัดเจน ความผิดปกติของส่วนหน้าตา ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนท์ |
การรักษาโรค Knobloch syndrome ขึ้นอยู่กับ การรักษาตามอาการ โดยมีเป้าหมายเพื่อจัดการกับอาการเฉพาะของทั้งตาและความบกพร่องของกระดูกท้ายทอย ยังไม่มีการรักษาที่เป็นสาเหตุ
เนื่องจากเป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive พ่อและแม่มักเป็นพาหะ ความเสี่ยงที่บุตรแต่ละคนจะเป็นโรคนี้คือ 25% การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมสำหรับผู้ป่วยและครอบครัวเป็นสิ่งสำคัญ
ความผิดปกติของตา รุนแรง ดำเนินไป และไม่สามารถกลับคืนได้ มักนำไปสู่การตาบอดทั้งสองข้าง อุบัติการณ์ของจอประสาทตาลอกเกิดขึ้นเกือบทั้งหมดแม้จะมีการผ่าตัดหรือการจี้เย็นเพื่อป้องกัน จอประสาทตาลอกมักเกิดขึ้นในช่วงปลายทศวรรษที่สองของชีวิตหรือหลังจากนั้น
ความผิดปกติของตารุนแรง ดำเนินไป และไม่สามารถกลับคืนได้ มักนำไปสู่การตาบอดทั้งสองข้าง จอประสาทตาลอกเกิดขึ้นในเกือบทุกกรณี และมักป้องกันได้ยากแม้จะมีการผ่าตัด การวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ และการติดตามทางจักษุวิทยาเป็นประจำมีความสำคัญต่อการรักษาการทำงานของการมองเห็น
การกลายพันธุ์ในยีน COL18A1 ทำให้เกิดการผลิตคอลลาเจนชนิดที่ 18 ที่ผิดปกติหรือขาดหายไป1) คอลลาเจนชนิดที่ 18 กระจายตัว广泛ในเนื้อเยื่อตาหลายชนิด รวมถึงเยื่อบรูช (Bruch’s membrane), แคปซูลเลนส์, เยื่อฐานม่านตา, อารมณ์ขันน้ำ, วุ้นตา และจอประสาทตา
การรักษาเยื่อฐาน
บทบาทเชิงโครงสร้าง: รักษาความสมบูรณ์ของโครงสร้างของเยื่อฐานเยื่อบุผิว (BM) ในเนื้อเยื่อตา
เนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบ: มีส่วนร่วมในความเสถียรของโครงสร้างตาหลายอย่าง เช่น เยื่อบรูช, แคปซูลเลนส์ และเยื่อฐานม่านตา
การควบคุมการสร้างหลอดเลือดใหม่
การต้านการสร้างหลอดเลือด: เอนโดสแตติน (endostatin) ซึ่งเป็นชิ้นส่วนปลาย C ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่ทรงพลัง
ความสำคัญทางคลินิก: การขาดคอลลาเจนชนิดที่ 18 ทำให้การพัฒนาหลอดเลือดปกติของตาและเส้นประสาทบกพร่อง
การส่งสัญญาณ
สัญญาณ Wnt/β: เกี่ยวข้องกับวิถีการส่งสัญญาณ Wnt/β-catenin ซึ่งควบคุมการพัฒนาของเส้นประสาทและตา
ผลกระทบต่อการพัฒนา: การรบกวนการส่งสัญญาณเชื่อว่าทำให้เกิดข้อบกพร่องของกระดูกท้ายทอยและความผิดปกติของเนื้อเยื่อตา
การกลายพันธุ์ของ COL18A1 ทำให้สูญเสียความสมบูรณ์ของโครงสร้างและการทำงานของเนื้อเยื่อตา ส่งผลให้เกิดโรคตา เช่น สายตาสั้นรุนแรง, จอประสาทตาเสื่อม, และ pseudocoloboma จุดภาพชัด ในเวลาเดียวกัน การสนับสนุนโครงสร้างของเยื่อฐานในการพัฒนาเนื้อเยื่อประสาทถูกทำลาย ทำให้เกิดผลการตรวจทางศัลยกรรมประสาท เช่น ข้อบกพร่องของกระดูกท้ายทอยและสมองโป่ง การกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่อโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์, โครงสร้างวุ้นตา และการปรับเปลี่ยนตาขาว เชื่อว่าทำลายเสถียรภาพทางชีวกลศาสตร์ของขั้วหลัง ทำให้เกิดการยืดของแกนตาและสายตาสั้นรุนแรงที่ลุกลาม1)
