ภาวะศีรษะเล็กและโรคคอริโอเรตินาเป็นกลุ่มโรคทางพันธุกรรมที่พบได้ยาก ซึ่งมีลักษณะเด่นคือความผิดปกติของการพัฒนาศีรษะและดวงตาในช่วงระยะตัวอ่อนในครรภ์ ภาวะศีรษะเล็กหมายถึงเส้นรอบศีรษะที่เล็กกว่าค่าเฉลี่ยตามอายุและเพศตั้งแต่ 2 ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (SD) ขึ้นไป โรคคอริโอเรตินาจะสังเกตเห็นเป็นรอยโรคแบบเจาะทะลุ (punched out lesions) ที่จอตา และอาจมีความผิดปกติของเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยร่วมด้วย
กลุ่มโรคนี้แบ่งออกเป็น 4 ชนิดตามยีนที่ก่อโรค:
ความชุกของ MCLMR จากการกลายพันธุ์ของ KIF11 คาดว่าน้อยกว่า 1 ต่อ 1,000,000 คน 2) การกลายพันธุ์ของ KIF11 พบในทุกกรณีที่มีประวัติครอบครัว และประมาณครึ่งหนึ่งของกรณีที่เกิดขึ้นประปราย และมากถึง 40% เกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่ (de novo) 2) ClinVar มีบันทึกการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคหรือน่าสงสัยว่าก่อโรคใน KIF11 จำนวน 140 รายการ ประกอบด้วยการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ 72 ราย การกลายพันธุ์แบบ nonsense 39 ราย การกลายพันธุ์บริเวณรอยต่อ 22 ราย และการกลายพันธุ์แบบ missense 7 ราย 3)
MCCRP (ชนิด 1-3) เป็นการถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซม เกิดขึ้นเมื่อทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะของการกลายพันธุ์ MCLMR เป็นการถ่ายทอดแบบเด่นบนออโตโซม สามารถเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์จากพ่อหรือแม่เพียงคนเดียว แต่การกลายพันธุ์ใหม่ก็พบได้บ่อยเช่นกัน ในชนิดเด่น MCLMR การแทรกซึมไม่สมบูรณ์และการแสดงออกที่แปรผันเป็นลักษณะเด่นชัด
ลักษณะของอาการทางตาต่างกันตามชนิดของพันธุกรรม ความผิดปกติทางตาพบได้ประมาณ 72% ของผู้ป่วย3)
MCCRP1–3 (ชนิดด้อย)
จอประสาทตาฝ่อ: รอยโรคแบบเจาะทะลุที่มีลักษณะเฉพาะร่วมกับการเปลี่ยนแปลงของเม็ดสีและการฝ่อ
จอประสาทตาเสื่อมชนิดแท่งและกรวย: แอมพลิจูดของคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาลดลงและช้าลงทั้งในที่สว่างและมืด บางรายไม่สามารถบันทึกได้
รอยพับจอประสาทตาและจอประสาทตาลอก: อาจแสดงรอยโรคที่ขั้วหลังตาคล้ายกับโรควุ้นตาและจอประสาทตาอักเสบเรื้อรังในครอบครัว
ตาเล็กและกระจกตาเล็ก: มีรายงานในหลายชนิด
MCLMR (ชนิดเด่น, KIF11)
จุดจอประสาทตาฝ่อ (lacunae): ร่วมกับการรวมตัวของเม็ดสีภายนอกจอตาและการตีบของหลอดเลือด มีรายงานการฝ่อบริเวณขั้วหลังตาอย่างกว้างขวาง
ลักษณะคล้าย FEVR: การสร้างหลอดเลือดจอประสาทตาไม่สมบูรณ์ รอยพับจอประสาทตา และจอประสาทตาลอกแบบดึงรั้งอาจเกิดขึ้นได้2)
อื่นๆ: ต้อกระจก จานประสาทตาซีดหรือผิดรูป สายตายาวหรือสายตาสั้น กระจกตารูปกรวย (พบน้อย)3)
ศีรษะเล็กเป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด พบประมาณ 91% ของกรณี ความรุนแรงตั้งแต่ -2 SDS ถึง -9.5 SDS3) ภาวะน้ำเหลืองบวมพบ 47% มักเป็นแต่กำเนิดและจำกัดอยู่ที่ขาส่วนล่าง3)
ผลการตรวจทางคลินิกร่วมทั่วร่างกายแสดงไว้ด้านล่างนี้
จากการสำรวจกลุ่มสนับสนุนผู้ปกครอง (63 คน) พบว่าเด็กที่มีการกลายพันธุ์ KIF11 20% ได้รับการวินิจฉัยเป็น ASD, 25% เป็น ADHD และ 15% เป็นทั้งสองอย่าง1) ซึ่งสูงกว่าอัตราความชุกของ ASD ในประชากรทั่วไป (ประมาณ 1%) และ ADHD (5-7%) อย่างมีนัยสำคัญ
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตาแสดงให้เห็นความผิดปกติของการทำงานของจอตาแบบกระจาย ในกรณีหนึ่ง การตรวจด้วยอิเล็กโทรดผิวหนังพบสัญญาณต่ำผิดปกติทั้งในเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวย ร่วมกับการหน่วงเวลา2)
กลุ่มโรคนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนสี่ชนิด ยีนทั้งหมดเข้ารหัสโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของไมโครทูบูลและการทำงานของสปินเดิลในไมโทซิส (ดูหัวข้อ «พยาธิสรีรวิทยา»)
| รูปแบบพันธุกรรม | ยีน | รูปแบบการถ่ายทอด |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | ถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซม |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ |
ใน MCLMR การแทรกซึมไม่สมบูรณ์และการแสดงออกที่แปรผันเป็นลักษณะสำคัญ แม้แต่บุคคลที่มีการกลายพันธุ์เดียวกันภายในครอบครัวเดียวกันก็อาจมีฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันอย่างมาก1)3).
Apuhan และคณะ (2025) รายงานบุคคล 7 รายจาก 2 ครอบครัว และแสดงให้เห็นว่ามารดา พี่สาวน้องสาว และป้าที่มีการกลายพันธุ์เดียวกัน (c.2946dup) มีความแตกต่างอย่างชัดเจนในเรื่องการมีหรือไม่มีอาการทางตา ภาวะบกพร่องทางสติปัญญา และภาวะน้ำเหลืองบวม3).
เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ KIF11 มีการแทรกซึมไม่สมบูรณ์และการแสดงออกที่แปรผัน ภาพทางคลินิกจึงอาจแตกต่างกันอย่างมากระหว่างบุคคลแม้จะมีการกลายพันธุ์เดียวกัน3) สันนิษฐานว่ามียีนปรับเปลี่ยนและปัจจัยสิ่งแวดล้อมเกี่ยวข้อง แต่ยังไม่มีการสร้างความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์ที่ชัดเจน
การรวมกันของภาวะศีรษะเล็กและจอประสาทตาอักเสบร่วมกับคอรอยด์อักเสบยังพบได้ในการติดเชื้อแต่กำเนิด (การติดเชื้อ TORCH) ดังนั้นการแยกการติดเชื้อออกก่อนจึงเป็นสิ่งสำคัญ
การวินิจฉัยที่แน่นอนนั้นเน้นที่การระบุการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมโดยการวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมด (WES) หากสงสัยทางคลินิกอย่างมาก ก็สามารถทำการตรวจยีนเป้าหมายได้ ปัจจุบันยีนก่อโรคถูกรวมอยู่ในแผงยีนมาตรฐานสำหรับโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรม
โรคหลักที่ควรแยกความแตกต่างแสดงไว้ด้านล่าง
| โรค | จุดสำคัญในการแยกโรค |
|---|---|
| การติดเชื้อ TORCH | ร่วมกับอาการตัวเหลือง, ตับและม้ามโต, และหินปูนในกะโหลกศีรษะ |
| FEVR | ไม่มีศีรษะเล็ก ในกรณีที่เกี่ยวข้องกับ KIF11 ฟีโนไทป์ทับซ้อนกัน |
| กลุ่มอาการไอคาร์ดี | ถ่ายทอดทางโครโมโซม X ลักษณะเด่นคืออาการชักกระตุกในทารก + ภาวะไม่มีคอร์ปัส คัลโลซัม |
การติดเชื้อไซโตเมกาโลไวรัสแต่กำเนิดอาจมีศีรษะเล็ก ตับและม้ามโต ตัวเหลือง หินปูนในกะโหลกศีรษะ และอาจทำให้เกิดจอประสาทตาอักเสบร่วมคอรอยด์อักเสบ ในโรคท็อกโซพลาสโมซิสแต่กำเนิด รอยโรคเนื้อตายเป็นแผลเป็นที่บริเวณจุดภาพชัดเป็นลักษณะเฉพาะ ทั้งสองโรคแยกจากกันได้ด้วยการตรวจทางซีรัมวิทยาและไวรัสวิทยา
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาดสำหรับกลุ่มโรคนี้ การดูแลมุ่งเน้นไปที่การแทรกแซงตามอาการสำหรับภาวะแทรกซ้อนทางตาและการติดตามทั่วร่างกาย
Yaskanich และคณะ (2025) รายงานการดำเนินโรค 20 ปีของ MCLMR เนื่องจากการกลายพันธุ์ KIF112) เมื่ออายุ 11 ปี เกิดจอประสาทตาลอกร่วมกับจอประสาทตาลอกที่จุดภาพชัดในตาซ้าย ได้รับการผ่าตัดตัดวุ้นตา อุดตาขาว และผ่าตัดต้อกระจก แต่การมองเห็นตาซ้ายสุดท้ายไม่มีการรับรู้แสง เมื่ออายุ 32 ปี ได้รับการอุดตาขาวในตาขวา การมองเห็นดีขึ้นจาก 20/400 เป็น 20/200
มีการทำหัตถการเสริมตาขาวหรือตัดน้ำวุ้นตา แต่การพยากรณ์โรคขึ้นอยู่กับระยะของโรคและเวลาที่ผ่าตัด 2) แม้จะมีรายงานการรักษาการมองเห็นในตาข้างเดียว แต่การฟื้นฟูการมองเห็นทำได้ยากในกรณีรุนแรง การตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ และการตรวจจอประสาทตาเป็นประจำมีความสำคัญ
ภาวะศีรษะเล็กปฐมภูมิเกิดจากความบกพร่องในการสร้างเซลล์ประสาท ยีนส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับภาวะศีรษะเล็กเข้ารหัสโปรตีนเซนโทรโซม ยีนทั้งสี่ในกลุ่มโรคนี้ยังเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของไมโครทูบูลและการทำงานของสปินเดิลในไมโทซิส
ไมโครทูบูลถูกสร้างนิวเคลียสโดยเซนโทรโซมระหว่างไมโทซิส เซนโทรโซมประกอบด้วยเซนทริโอลคู่หนึ่งที่ล้อมรอบด้วยสารรอบเซนทริโอล โดยมี γ-TuRC กระจายอยู่ γ-TuRC ประกอบด้วย γ-tubulin และ GCP2-6
KIF11 เข้ารหัสโปรตีนมอเตอร์ไคเนซินแบบโฮโมเททระเมอร์ EG53) EG5 จำเป็นสำหรับการสร้างขั้วคู่และการรักษาแกนหมุนไมโทซิส และมีบริเวณจับกับไมโครทูบูล โดเมนจับ ATP และโดเมนมอเตอร์3)
การยับยั้ง KIF11 ทำให้เกิดการสร้างแกนหมุนแบบขั้วเดียวและการเรียงตัวของโครโมโซมผิดปกติ ทำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์ตั้งต้นของระบบประสาทและเซลล์ประสาทจอประสาทตาของตัวอ่อน ซึ่งเชื่อว่าเป็นสาเหตุของภาวะศีรษะเล็กและโรคคอรอยด์และจอประสาทตาเสื่อม
การกลายพันธุ์ที่ก่อโรคส่วนใหญ่ที่รายงานทำให้เกิดโปรตีนที่ถูกตัดทอน ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไก haploinsufficiency3) อย่างไรก็ตาม เป็นการยากที่จะทำนายฟีโนไทป์ทางคลินิกจากตำแหน่งหรือชนิดของการกลายพันธุ์ และยังไม่มีการสร้างความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์ที่ชัดเจน3)
KIF11 ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาหลอดเลือดจอประสาทตา และการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคของมันสัมพันธ์กับฟีโนไทป์คล้าย FEVR การทับซ้อนของฟีโนไทป์ระหว่าง MCLMR และ FEVR ได้รับการยอมรับเมื่อเร็วๆ นี้2)
Apuhan และคณะ (2025) ระบุภาวะกะโหลกศีรษะเชื่อมติดก่อนกำหนด (craniosynostosis) ในผู้ป่วยสองรายที่มีการกลายพันธุ์ KIF11 และรายงานว่าเป็นฟีโนไทป์ใหม่แรกของกลุ่มอาการนี้3) นอกจากนี้ยังมีรายงานกรณีแรกที่ตรวจพบภาวะน้ำเหลืองคั่งเป็นอาการบวมที่หลังเท้าด้วยอัลตราซาวนด์ก่อนคลอด
การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าสเปกตรัมทางคลินิกของโรคที่เกี่ยวข้องกับ KIF11 กว้างกว่าที่เคยรับรู้มาก่อน
Marcelis และคณะ (2024) ในการสำรวจกลุ่มสนับสนุนผู้ปกครองพบว่าความชุกของ ASD ในเด็กที่มีการกลายพันธุ์ KIF11 คือ 20% และความชุกของ ADHD คือ 25%1) ซึ่งสูงกว่าประชากรทั่วไปอย่างมีนัยสำคัญ การอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างการกลายพันธุ์ KIF11 กับความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทอาจให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับกลไกทางพันธุกรรมของพัฒนาการทางระบบประสาท
การทับซ้อนของฟีโนไทป์ระหว่าง MCLMR และ FEVR ได้รับการรายงานในการศึกษาหลายชิ้น2) มีข้อเสนอว่าทั้งสองควรได้รับการจัดการในระบบการจำแนกประเภทเดียวกัน และกำลังมีการพัฒนาแนวทางการจัดการแบบบูรณาการ
