Микроцефалия и хориоретинопатия — это редкая группа наследственных заболеваний, характеризующихся в основном аномалиями развития головы и глазных яблок во внутриутробном периоде. Микроцефалия определяется как окружность головы на 2 стандартных отклонения (SD) или более ниже среднего значения для возраста и пола. Хориоретинопатия наблюдается на глазном дне в виде «выбитых» очагов (punched out lesions) и может сопровождаться дисфункцией палочек и колбочек.
Данная группа заболеваний классифицируется на следующие четыре типа в зависимости от причинного гена:
Распространенность MCLMR, вызванного мутацией KIF11, оценивается менее чем 1 на 1 000 000 2). Мутации KIF11 составляют все семейные случаи и примерно половину спорадических случаев, причем до 40% являются мутациями de novo 2). В ClinVar зарегистрировано 140 патогенных/вероятно патогенных мутаций KIF11, включая 72 мутации со сдвигом рамки считывания, 39 нонсенс-мутаций, 22 мутации сайта сплайсинга и 7 миссенс-мутаций 3).
MCCRP (типы 1–3) наследуются аутосомно-рецессивно: заболевание возникает, когда оба родителя являются носителями. MCLMR наследуется аутосомно-доминантно: мутация от одного родителя может вызвать заболевание, но часты мутации de novo. При MCLMR выражены неполная пенетрантность и варьирующая экспрессивность.
Глазные признаки различаются в зависимости от генетического типа. Глазные аномалии наблюдаются примерно у 72% пациентов3).
MCCRP1–3 (рецессивный тип)
Хориоретинальная атрофия: характерны «выбитые» очаги с пигментными изменениями и атрофией.
Палочко-колбочковая дистрофия: снижение и задержка амплитуды фотопических и скотопических ответов на электроретинограмме. В некоторых случаях регистрация невозможна.
Складки сетчатки и отслойка сетчатки: могут проявляться поражениями заднего полюса, напоминающими семейную экссудативную витреоретинопатию.
Микрофтальм и микрокорнеа: описаны при нескольких типах.
MCLMR (доминантный тип, KIF11)
Лакуны хориоретинальной атрофии: с агрегацией пигмента вне макулы и сужением сосудов. Также описана обширная атрофия заднего полюса.
Признаки, подобные FEVR: могут возникать неполная васкуляризация сетчатки, складки сетчатки и тракционная отслойка сетчатки2).
Другое: катаракта, бледность или дисплазия диска зрительного нерва, гиперметропия или миопия, кератоконус (редко)3).
Микроцефалия является наиболее частым признаком, наблюдается примерно у 91% пациентов, степень тяжести варьирует от -2 SDS до -9,5 SDS3). Лимфедема встречается в 47% случаев, обычно врожденная и ограниченная нижними конечностями3).
Системные сопутствующие находки представлены ниже.
В опросе родительской группы поддержки (63 человека) у 20% детей с мутацией KIF11 был диагностирован РАС, у 25% – СДВГ, у 15% – оба диагноза1). Это значительно выше по сравнению с распространенностью в общей популяции (около 1% для РАС и 5–7% для СДВГ).
Электроретинография показывает диффузную дисфункцию сетчатки. В одном случае исследование с накожными электродами выявило аномально низкие сигналы как палочек, так и колбочек, а также задержку2).
Эта группа заболеваний вызывается мутациями в четырех генах. Все они кодируют белки, участвующие в динамике микротрубочек и функции митотического веретена (см. раздел «Патофизиология»).
| Генетический тип | Ген | Тип наследования |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | Аутосомно-рецессивный |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | Аутосомно-рецессивный |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | Аутосомно-рецессивный |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | Аутосомно-доминантный |
Для MCLMR характерны неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Даже в одной семье у людей с одинаковой мутацией фенотип может сильно различаться1)3).
Apuhan и соавт. (2025) сообщили о 7 лицах из 2 семей и показали, что у матери, сестер и тети с одинаковой мутацией (c.2946dup) наличие глазных симптомов, умственной отсталости и лимфедемы значительно различалось3).
Из-за неполной пенетрантности и вариабельной экспрессивности мутаций KIF11 клиническая картина может значительно различаться у разных людей даже при идентичной мутации3). Предполагается участие генов-модификаторов или факторов окружающей среды, но четкой корреляции генотип-фенотип не установлено.
Сочетание микроцефалии и хориоретинопатии также наблюдается при врожденных инфекциях (TORCH-инфекции), поэтому важно сначала исключить инфекцию.
Основой окончательного диагноза является выявление генетических мутаций с помощью полного секвенирования экзома (WES). При сильном клиническом подозрении возможно также таргетное генетическое тестирование. Ген-возбудитель в настоящее время включен в стандартные генетические панели для наследственных заболеваний сетчатки.
Основные заболевания, которые следует дифференцировать, перечислены ниже.
| Заболевание | Ключевые моменты дифференциальной диагностики |
|---|---|
| TORCH-инфекции | Сопровождаются желтухой, гепатоспленомегалией и внутричерепными кальцификатами |
| FEVR | Без микроцефалии. При мутациях KIF11 перекрывающийся фенотип |
| Синдром Айкарди | X-сцепленный. Характеризуется инфантильными спазмами и агенезией мозолистого тела |
Врожденная цитомегаловирусная инфекция может сопровождаться микроцефалией, гепатоспленомегалией, желтухой и внутричерепными кальцификатами, а также вызывать ретинохориоидит. Врожденный токсоплазмоз характеризуется некротическими рубцовыми очагами с центром в макуле. Оба состояния дифференцируются с помощью серологических и вирусологических тестов.
В настоящее время не существует этиотропной терапии для этой группы заболеваний. Лечение сосредоточено на симптоматическом вмешательстве при глазных осложнениях и системном наблюдении.
Yaskanich и соавт. (2025) сообщили о 20-летнем течении MCLMR вследствие мутации KIF112). В возрасте 11 лет отслойка сетчатки с отслойкой макулы левого глаза была пролечена витрэктомией, склеральным пломбированием и операцией по удалению катаракты, но зрение левого глаза в конечном итоге стало отсутствием светоощущения. В возрасте 32 лет склеральное пломбирование правого глаза улучшило зрение с 20/400 до 20/200.
Проводятся склеральное пломбирование или витрэктомия, но прогноз зависит от стадии заболевания и времени операции 2). Сообщалось о случаях сохранения зрения на одном глазу, тогда как в тяжелых случаях восстановление зрения может быть затруднено. Важны раннее выявление и регулярные осмотры сетчатки.
Первичная микроцефалия обусловлена дефектом нейрогенеза. Большинство идентифицированных генов, связанных с микроцефалией, кодируют белки центросом. Все четыре гена этой группы заболеваний также участвуют в динамике микротрубочек и функции митотического веретена.
Микротрубочки нуклеируются центросомой во время митоза. Центросома состоит из пары центриолей, окруженных перицентриолярным материалом, в котором рассеян γ-TuRC. γ-TuRC состоит из γ-тубулина и GCP2–GCP6.
KIF11 кодирует гомотетрамерный кинезиновый моторный белок EG53). EG5 необходим для биполяризации и поддержания митотического веретена и содержит домен связывания микротрубочек, АТФ-связывающий домен и моторный домен3).
Ингибирование KIF11 приводит к образованию монополярных веретен и неправильному выравниванию хромосом, индуцируя апоптоз в нейральных клетках-предшественниках и эмбриональных ретинальных нейронах. Это считается причиной микроцефалии и хориоретинопатии.
Большинство описанных патогенных мутаций приводят к образованию усеченных белков, и предполагается механизм гаплонедостаточности3). Однако предсказать клинический фенотип по положению или типу мутации сложно, и четкой корреляции генотип-фенотип не установлено3).
KIF11 также играет важную роль в развитии сосудов сетчатки, и его патогенные мутации связаны с фенотипом, напоминающим FEVR. Фенотипическое перекрытие MCLMR и FEVR было недавно признано2).
Apuhan и соавт. (2025) выявили краниосиностоз у двух пациентов с мутациями KIF11 и впервые сообщили об этом как о новом фенотипе синдрома3). Также был описан первый случай лимфедемы, обнаруженной пренатально при УЗИ в виде отека тыла стопы.
Эти данные свидетельствуют о том, что клинический спектр заболеваний, связанных с KIF11, шире, чем считалось ранее.
Marcelis и соавт. (2024) в ходе опроса групп поддержки родителей показали, что распространенность РАС у детей с мутациями KIF11 составляет 20%, а СДВГ — 25%1). Это значительно выше, чем в общей популяции. Выяснение связи между мутациями KIF11 и нарушениями нервно-психического развития может дать новое понимание генетических механизмов нервно-психического развития.
Фенотипическое перекрытие MCLMR и FEVR было описано в нескольких исследованиях2). Было предложено рассматривать оба состояния в рамках одной классификационной системы, и разрабатывается интегрированный подход к ведению пациентов.
