La microcéphalie et la choriorétinopathie sont un groupe rare de maladies héréditaires caractérisées principalement par des anomalies du développement de la tête et des globes oculaires pendant la période fœtale. La microcéphalie est définie par un périmètre crânien inférieur de 2 écarts-types (ET) ou plus à la moyenne pour l’âge et le sexe. La choriorétinopathie est observée au fond d’œil sous forme de lésions perforées (punched out lesions) et peut s’accompagner d’un dysfonctionnement des cônes et des bâtonnets.
Ce groupe de maladies est classé en quatre types selon le gène causal :
MCCRP1 (mutation TUBGCP6) : situé en 22q13. Transmission autosomique récessive. Décrit pour la première fois par McKusick en 1966 comme caractéristique d’une famille mennonite.
MCCRP2 (mutation PLK4) : situé en 4q28. Transmission autosomique récessive. Le phénotype chevauche celui du syndrome de Seckel.
MCCRP3 (mutation TUBGCP4) : situé en 15q15. Transmission autosomique récessive. Seulement 9 cas rapportés.
MCLMR (mutation KIF11) : situé en 10q23.33. Transmission autosomique dominante. Se manifeste par une choriorétinopathie, un lymphœdème, et une microcéphalie avec ou sans déficience intellectuelle.
La prévalence du MCLMR dû à une mutation KIF11 est estimée à moins de 1 pour 1 000 000 2). Les mutations KIF11 représentent tous les cas familiaux et environ la moitié des cas sporadiques, jusqu’à 40 % étant des mutations de novo 2). ClinVar répertorie 140 mutations KIF11 pathogènes ou probablement pathogènes, comprenant 72 mutations de décalage du cadre de lecture, 39 mutations non-sens, 22 mutations de site d’épissage et 7 mutations faux-sens 3).
QEn quoi les types autosomiques récessifs et autosomiques dominants diffèrent-ils ?
A
Les MCCRP (types 1 à 3) sont autosomiques récessifs : la maladie survient lorsque les deux parents sont porteurs. Le MCLMR est autosomique dominant : une mutation d’un seul parent peut provoquer la maladie, mais les mutations de novo sont fréquentes. Dans le MCLMR, la pénétrance incomplète et l’expressivité variable sont marquées.
Baisse de l’acuité visuelle : elle devient notable lorsque l’atrophie chorio-rétinienne atteint le pôle postérieur. L’acuité visuelle varie de 0,8 à une perception lumineuse ou moins.
Nystagmus : un nystagmus horizontal peut être observé dans les lésions chorio-rétiniennes bilatérales.
Retard de développement : un retard du développement moteur et du langage peut survenir.
Les caractéristiques oculaires varient selon le type génétique. Des anomalies oculaires sont observées chez environ 72 % des patients3).
MCCRP1–3 (forme récessive)
Atrophie chorio-rétinienne : lésions en « coup de poing » avec modifications pigmentaires et atrophie caractéristiques.
Dystrophie des cônes et bâtonnets : diminution et retard des amplitudes des réponses photopiques et scotopiques à l’électrorétinogramme. Certains cas peuvent être non enregistrables.
Microphtalmie et microcornée : rapportées dans plusieurs types.
MCLMR (forme dominante, KIF11)
Lacunes d’atrophie chorio-rétinienne : avec agglomération pigmentaire en dehors de la macula et rétrécissement vasculaire. Une atrophie étendue du pôle postérieur a également été rapportée.
Aspects similaires à la FEVR : vascularisation rétinienne incomplète, plis rétiniens et décollement de rétine par traction peuvent survenir2).
La microcéphalie est le signe le plus fréquent, observée chez environ 91 % des patients, avec une sévérité allant de -2 SDS à -9,5 SDS3). Un lymphœdème est présent dans 47 % des cas, généralement congénital et limité aux membres inférieurs3).
Les comorbidités systémiques sont présentées ci-dessous.
Déficience intellectuelle : large spectre allant de l’intelligence normale à sévère. Une déficience intellectuelle est rapportée chez 67 % et des troubles d’apprentissage chez 73 % des cas1).
Épilepsie : rare mais plusieurs rapports existent3).
Cardiopathies : communication interauriculaire, communication interventriculaire, persistance du foramen ovale, etc., rapportées dans un petit nombre de cas.
Anomalies faciales : fentes palpébrales obliques ascendantes, pointe nasale large, philtrum long et lèvre supérieure fine, oreilles proéminentes, etc.
Une enquête auprès d’un groupe de soutien parental (63 personnes) a révélé que 20 % des enfants porteurs d’une mutation KIF11 avaient un diagnostic de TSA, 25 % de TDAH et 15 % des deux diagnostics1). Ces taux sont nettement plus élevés que la prévalence dans la population générale (environ 1 % pour les TSA et 5 à 7 % pour le TDAH).
L’électrorétinographie montre un dysfonctionnement rétinien diffus. Dans un cas, l’examen avec des électrodes cutanées a montré des signaux anormalement bas pour les bâtonnets et les cônes, avec un retard2).
Ce groupe de maladies est causé par des mutations dans quatre gènes. Tous codent pour des protéines impliquées dans la dynamique des microtubules et la fonction du fuseau mitotique (voir la section « Physiopathologie »).
Type génétique
Gène
Mode de transmission
MCCRP1
TUBGCP6 (22q13)
Autosomique récessif
MCCRP2
PLK4 (4q28)
Autosomique récessif
MCCRP3
TUBGCP4 (15q15)
Autosomique récessif
MCLMR
KIF11 (10q23.33)
Autosomique dominant
Dans le MCLMR, la pénétrance incomplète et l’expressivité variable sont des caractéristiques majeures. Même au sein d’une même famille, des individus portant la même mutation peuvent présenter des phénotypes très différents1)3).
Apuhan et al. (2025) ont rapporté 7 personnes de 2 familles et ont montré que, entre une mère, ses sœurs et une tante portant la même mutation (c.2946dup), la présence de symptômes oculaires, de déficience intellectuelle et de lymphœdème variait considérablement3).
QPourquoi les symptômes diffèrent-ils même si les parents ont la même mutation ?
A
En raison de la pénétrance incomplète et de l’expressivité variable des mutations KIF11, le tableau clinique peut varier considérablement d’un individu à l’autre, même pour une mutation identique3). L’implication de gènes modificateurs ou de facteurs environnementaux est suspectée, mais aucune corrélation génotype-phénotype claire n’a été établie.
La combinaison de microcéphalie et de choroïdorétinite peut également être observée dans les infections congénitales (infections TORCH), il est donc important d’exclure d’abord une infection.
Le diagnostic de confirmation repose principalement sur l’identification de mutations génétiques par séquençage de l’exome entier (WES). En cas de forte suspicion clinique, un test génétique ciblé est également possible. Le gène responsable est actuellement inclus dans les panels de gènes standard pour les maladies rétiniennes héréditaires.
Électrorétinographie : évalue le dysfonctionnement rétinien diffus. Utile également pour le diagnostic différentiel avec d’autres maladies rétiniennes héréditaires.
Angiographie rétinienne grand angle : nécessaire pour évaluer les anomalies vasculaires rétiniennes périphériques de type FEVR chez les patients porteurs de mutations KIF112). Joue un rôle important dans la détection des zones avasculaires.
IRM cérébrale : évalue les anomalies du système nerveux central telles que la simplification des circonvolutions, l’agénésie du corps calleux, la ventriculomégalie et le retard de myélinisation. Certains cas peuvent présenter des résultats normaux.
Sans microcéphalie. Phénotype chevauchant dans les cas liés à KIF11
Syndrome d’Aicardi
Lié à l’X. Caractérisé par des spasmes infantiles et une agénésie du corps calleux
L’infection congénitale à cytomégalovirus peut entraîner une microcéphalie, une hépatosplénomégalie, un ictère et des calcifications intracrâniennes, et peut provoquer une rétinochoroïdite. La toxoplasmose congénitale se caractérise par des lésions nécrotiques cicatricielles centrées sur la macula. Les deux sont différenciés par des tests sérologiques et virologiques.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour ce groupe de maladies. La prise en charge est centrée sur les interventions symptomatiques pour les complications oculaires et le suivi systémique.
Photocoagulation au laser : Dans les cas de mutation KIF11, des zones avasculaires rétiniennes périphériques peuvent être observées, comme dans la FEVR2). La photocoagulation au laser de ces zones peut prévenir la progression du décollement de rétine tractionnel.
Chirurgie du décollement de rétine : Un cerclage scléral ou une vitrectomie peuvent être réalisés. Dans les cas avancés, le pronostic est limité.
Yaskanich et al. (2025) ont rapporté l’évolution sur 20 ans d’un MCLMR dû à une mutation KIF112). À 11 ans, un décollement de rétine avec décollement maculaire de l’œil gauche a été traité par vitrectomie, cerclage scléral et chirurgie de la cataracte, mais l’acuité visuelle de l’œil gauche est finalement devenue nulle. À 32 ans, un cerclage scléral de l’œil droit a amélioré l’acuité visuelle de 20/400 à 20/200.
Réadaptation basse vision : La prescription de loupes ou de télescopes monoculaires aide à la participation scolaire et professionnelle2).
Prise en charge des erreurs de réfraction, de l’amblyopie et du strabisme : Un suivi régulier maximise le potentiel visuel.
Suivi neurodéveloppemental : Une évaluation et une intervention précoces sont recommandées.
Collaboration multidisciplinaire : La collaboration entre ophtalmologie, pédiatrie, neurologie et psychiatrie est indispensable 1). La détection et l’intervention précoces du TSA et du TDAH améliorent la qualité de vie à long terme.
QEn cas de décollement de la rétine, la vision peut-elle être restaurée par chirurgie ?
A
Un cerclage scléral ou une vitrectomie peuvent être réalisés, mais le pronostic dépend du stade de la maladie et du moment de l’intervention 2). Des cas de préservation de la vision dans un œil ont été rapportés, mais dans les cas graves, la récupération visuelle peut être difficile. La détection précoce et les examens réguliers de la rétine sont importants.
La microcéphalie primaire résulte d’un défaut de la neurogenèse. La plupart des gènes associés à la microcéphalie identifiés codent pour des protéines du centrosome. Les quatre gènes de ce groupe de maladies sont également impliqués dans la dynamique des microtubules et la fonction du fuseau mitotique.
Les microtubules sont nucléés par le centrosome pendant la mitose. Le centrosome est constitué d’une paire de centrioles entourée de matériel péricentriolaire, où le γ-TuRC est dispersé. Le γ-TuRC est composé de γ-tubuline et de GCP2 à GCP6.
GCP4 (TUBGCP4) : S’intègre dans la structure annulaire du γ-TuRC et contribue à sa stabilisation. L’haploinsuffisance de GCP4 entraîne une formation anormale du fuseau et des anomalies nucléaires. Chez la souris, l’inactivation complète est létale au stade embryonnaire précoce, et aucune mutation nulle biallélique n’a été rapportée chez l’homme.
GCP6 (TUBGCP6) : Essentiel pour l’assemblage du γ-TuRC et la nucléation des microtubules. C’est également un substrat de la kinase PLK4.
PLK4 : Régulateur maître de la duplication du centrosome. Une diminution de la fonction de PLK4 entraîne une réduction du nombre de centrosomes, une formation anormale du fuseau et des anomalies de la division cellulaire.
KIF11 code pour la protéine motrice kinésine tétramère homologue EG53). EG5 est essentiel pour la bipolarisation et le maintien du fuseau mitotique, et possède un domaine de liaison aux microtubules, un domaine de liaison à l’ATP et un domaine moteur3).
L’inhibition de KIF11 entraîne la formation de fuseaux monopolaires et un désalignement des chromosomes, induisant l’apoptose dans les cellules progénitrices neurales et les cellules rétiniennes neurales embryonnaires. Cela est considéré comme la cause de la microcéphalie et de la choroïdorétinopathie.
La majorité des mutations pathogènes rapportées produisent des protéines tronquées, suggérant un mécanisme d’haploinsuffisance3). Cependant, il est difficile de prédire le phénotype clinique à partir de la position ou du type de mutation, et aucune corrélation génotype-phénotype claire n’a été établie3).
KIF11 joue également un rôle important dans le développement des vaisseaux rétiniens, et ses mutations pathogènes sont associées à un phénotype de type FEVR. Le chevauchement phénotypique entre MCLMR et FEVR a été récemment reconnu2).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Apuhan et al. (2025) ont identifié une craniosynostose chez deux patients porteurs de mutations KIF11, rapportant pour la première fois ce nouveau phénotype du syndrome3). De plus, le premier cas de lymphœdème détecté par échographie prénatale sous forme d’œdème dorsal du pied a également été rapporté.
Ces observations suggèrent que le spectre clinique des maladies liées à KIF11 est plus large que ce qui était précédemment reconnu.
Marcelis et al. (2024) ont montré, via une enquête auprès de groupes de soutien aux parents, que la prévalence du TSA chez les enfants porteurs de mutations KIF11 était de 20 % et celle du TDAH de 25 %1). Ces taux sont nettement plus élevés que dans la population générale. L’élucidation du lien entre les mutations KIF11 et les troubles neurodéveloppementaux pourrait apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes génétiques du neurodéveloppement.
Le chevauchement phénotypique entre MCLMR et FEVR a été rapporté dans plusieurs études2). Il a été proposé que les deux devraient être traités dans le même système de classification, et une approche de gestion intégrée est en cours d’élaboration.
Marcelis A, Van Reet E. A boy with KIF11-associated disorder along with ADHD and ASD: collaboration between paediatrics and child psychiatry. Case Rep Psychiatry. 2024;2024:5535830.
Yaskanich AH, Patel A, Leys M. Novel KIF11 mutation associated with microcephaly, chorioretinopathy and impaired intellectual development: 20 years of follow-up. Children. 2025;12:560.
Apuhan T, Saglam Kubra A, Yilmaz M, et al. Novel KIF11 variants with new clinical features expanding the clinical phenotype. Balkan J Med Genet. 2025;28(1):1-8.
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