Tật đầu nhỏ và bệnh lý hắc võng mạc là một nhóm bệnh di truyền hiếm gặp, đặc trưng chủ yếu bởi sự bất thường trong phát triển đầu và mắt trong thời kỳ bào thai. Tật đầu nhỏ được định nghĩa là chu vi vòng đầu nhỏ hơn trung bình theo tuổi và giới tính từ 2 độ lệch chuẩn (SD) trở lên. Bệnh lý hắc võng mạc được quan sát dưới dạng các tổn thương dạng đục lỗ (punched out lesions) ở đáy mắt và có thể kèm theo rối loạn chức năng tế bào que và tế bào nón.
Nhóm bệnh này được phân loại thành bốn loại dựa trên gen gây bệnh:
Tỷ lệ mắc MCLMR do đột biến KIF11 ước tính dưới 1 trên 1.000.000 người 2). Đột biến KIF11 chiếm tất cả các trường hợp gia đình và khoảng một nửa các trường hợp lẻ tẻ, và có tới 40% là đột biến mới (de novo) 2). ClinVar ghi nhận 140 đột biến gây bệnh hoặc nghi ngờ gây bệnh trên KIF11, bao gồm 72 đột biến dịch khung, 39 đột biến vô nghĩa, 22 đột biến vị trí nối và 7 đột biến sai nghĩa 3).
MCCRP (loại 1-3) là di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, xảy ra khi cả bố và mẹ đều mang đột biến. MCLMR là di truyền trội nhiễm sắc thể thường, có thể xảy ra với đột biến từ một trong hai bố mẹ, nhưng đột biến mới cũng thường gặp. Ở loại trội MCLMR, sự thâm nhập không hoàn toàn và biểu hiện thay đổi rất rõ rệt.
Đặc điểm của các dấu hiệu mắt khác nhau tùy theo kiểu di truyền. Bất thường về mắt được ghi nhận ở khoảng 72% bệnh nhân3).
MCCRP1–3 (thể lặn)
Teo hắc võng mạc: Tổn thương dạng đục lỗ đặc trưng kèm thay đổi sắc tố và teo.
Loạn dưỡng hình nón-hình que: Giảm và chậm biên độ đáp ứng điện võng mạc ở thị lực sáng và tối. Một số trường hợp không ghi được.
Nếp gấp võng mạc và bong võng mạc: Có thể biểu hiện tổn thương cực sau tương tự bệnh võng mạc dịch kính xuất tiết gia đình.
Nhãn cầu nhỏ và giác mạc nhỏ: Đã được báo cáo ở nhiều thể.
MCLMR (thể trội, KIF11)
Đốm teo hắc võng mạc (lacunae): Kèm tụ sắc tố ngoài hoàng điểm và hẹp mạch máu. Teo rộng cực sau cũng đã được báo cáo.
Dấu hiệu giống FEVR: Hình thành mạch võng mạc không hoàn chỉnh, nếp gấp võng mạc và bong võng mạc co kéo có thể xảy ra2).
Khác: Đục thủy tinh thể, nhạt màu hoặc loạn sản gai thị, viễn thị hoặc cận thị, giác mạc hình chóp (hiếm)3).
Đầu nhỏ là dấu hiệu phổ biến nhất, gặp ở khoảng 91% trường hợp, với mức độ nặng từ -2 SDS đến -9,5 SDS3). Phù bạch huyết gặp ở 47%, thường bẩm sinh và giới hạn ở chi dưới3).
Các phát hiện lâm sàng toàn thân kèm theo được trình bày dưới đây.
Trong một khảo sát của nhóm hỗ trợ phụ huynh (63 người), 20% trẻ có đột biến KIF11 được chẩn đoán mắc ASD, 25% mắc ADHD và 15% mắc cả hai1). Tỷ lệ này cao hơn đáng kể so với tỷ lệ mắc ASD trong dân số chung (khoảng 1%) và ADHD (5-7%).
Điện võng mạc cho thấy rối loạn chức năng võng mạc lan tỏa. Trong một trường hợp, kiểm tra bằng điện cực da cho thấy tín hiệu thấp bất thường ở cả tế bào que và tế bào nón, kèm chậm trễ2).
Nhóm bệnh này do đột biến ở bốn gen gây ra. Tất cả đều mã hóa các protein liên quan đến động lực vi ống và chức năng thoi phân bào (xem phần «Sinh lý bệnh»).
| Kiểu gen | Gen | Kiểu di truyền |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | Lặn nhiễm sắc thể thường |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường |
Trong MCLMR, tính thâm nhập không hoàn toàn và tính biểu hiện thay đổi là những đặc điểm chính. Ngay cả những cá thể có cùng đột biến trong cùng một gia đình cũng có thể có kiểu hình rất khác nhau1)3).
Apuhan và cộng sự (2025) đã báo cáo 7 cá thể từ 2 gia đình và chỉ ra rằng người mẹ, chị em gái và dì có cùng đột biến (c.2946dup) khác biệt rõ rệt về sự hiện diện hay không của các biểu hiện ở mắt, khuyết tật trí tuệ và phù bạch huyết3).
Vì đột biến KIF11 có tính thâm nhập không hoàn toàn và tính biểu hiện thay đổi, hình ảnh lâm sàng có thể khác nhau rất nhiều giữa các cá thể ngay cả với cùng một đột biến3). Các gen điều chỉnh và yếu tố môi trường được cho là có liên quan, nhưng mối tương quan kiểu gen-kiểu hình rõ ràng vẫn chưa được thiết lập.
Sự kết hợp giữa tật đầu nhỏ và viêm hắc võng mạc cũng gặp trong nhiễm trùng bẩm sinh (nhiễm TORCH), do đó việc loại trừ nhiễm trùng trước tiên là quan trọng.
Chẩn đoán xác định chủ yếu dựa vào việc xác định đột biến gen bằng giải trình tự toàn bộ exome (WES). Nếu nghi ngờ lâm sàng mạnh, có thể thực hiện xét nghiệm gen đích. Gen gây bệnh hiện được bao gồm trong các bảng gen tiêu chuẩn cho bệnh võng mạc di truyền.
Các bệnh chính cần phân biệt được trình bày dưới đây.
| Bệnh | Điểm Phân biệt |
|---|---|
| Nhiễm TORCH | Kèm vàng da, gan lách to và vôi hóa nội sọ |
| FEVR | Không kèm đầu nhỏ. Ở các trường hợp liên quan đến KIF11, kiểu hình chồng lấn |
| Hội chứng Aicardi | Liên kết X. Đặc trưng bởi co thắt trẻ sơ sinh + bất sản thể chai |
Nhiễm cytomegalovirus bẩm sinh có thể kèm đầu nhỏ, gan lách to, vàng da, vôi hóa nội sọ và có thể gây viêm võng mạc màng bồ đào. Trong bệnh toxoplasma bẩm sinh, tổn thương sẹo hoại tử tập trung ở hoàng điểm là đặc trưng. Cả hai được phân biệt bằng xét nghiệm huyết thanh và virus học.
Hiện tại chưa có liệu pháp điều trị triệt để cho nhóm bệnh này. Quản lý tập trung vào can thiệp triệu chứng cho các biến chứng mắt và theo dõi toàn thân.
Yaskanich và cộng sự (2025) đã báo cáo diễn tiến 20 năm của MCLMR do đột biến KIF112). Lúc 11 tuổi, bệnh nhân bị bong võng mạc kèm bong hoàng điểm mắt trái, đã phẫu thuật cắt dịch kính, độn củng mạc và phẫu thuật đục thủy tinh thể, nhưng thị lực mắt trái cuối cùng là không còn nhận thức ánh sáng. Lúc 32 tuổi, được độn củng mạc mắt phải, thị lực cải thiện từ 20/400 lên 20/200.
Các thủ thuật như độn củng mạc hoặc cắt dịch kính được thực hiện, nhưng tiên lượng phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và thời điểm phẫu thuật 2). Mặc dù có báo cáo về việc bảo tồn thị lực ở một mắt, nhưng phục hồi thị lực khó khăn trong các trường hợp nặng. Phát hiện sớm và kiểm tra võng mạc định kỳ rất quan trọng.
Tật đầu nhỏ nguyên phát do khiếm khuyết trong quá trình phát sinh thần kinh. Hầu hết các gen liên quan đến tật đầu nhỏ mã hóa protein trung tâm. Cả bốn gen trong nhóm bệnh này cũng tham gia vào động lực vi ống và chức năng thoi phân bào.
Vi ống được tạo mầm bởi trung tâm trong quá trình nguyên phân. Trung tâm bao gồm một cặp trung tử được bao quanh bởi chất quanh trung tâm, với γ-TuRC phân tán. γ-TuRC bao gồm γ-tubulin và GCP2-6.
KIF11 mã hóa protein vận động kinesin đồng tứ phân EG53). EG5 cần thiết cho sự lưỡng cực hóa và duy trì thoi phân bào, và có vùng liên kết vi ống, vùng liên kết ATP và vùng vận động3).
Sự ức chế KIF11 dẫn đến hình thành thoi đơn cực và sự sắp xếp bất thường của nhiễm sắc thể, gây ra apoptosis trong tế bào tiền thân thần kinh và tế bào thần kinh võng mạc phôi. Điều này được cho là nguyên nhân gây ra tật đầu nhỏ và bệnh lý hắc võng mạc.
Phần lớn các đột biến gây bệnh được báo cáo tạo ra protein bị cắt ngắn, gợi ý cơ chế haploinsufficiency3). Tuy nhiên, rất khó để dự đoán kiểu hình lâm sàng dựa trên vị trí hoặc loại đột biến, và mối tương quan kiểu gen - kiểu hình rõ ràng chưa được thiết lập3).
KIF11 cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển mạch máu võng mạc, và các đột biến gây bệnh của nó có liên quan đến kiểu hình giống FEVR. Sự chồng lấn kiểu hình giữa MCLMR và FEVR gần đây đã được công nhận2).
Apuhan và cộng sự (2025) đã xác định tình trạng dính khớp sọ sớm (craniosynostosis) ở hai bệnh nhân có đột biến KIF11 và báo cáo đây là kiểu hình mới đầu tiên của hội chứng này3). Cũng đã có báo cáo trường hợp đầu tiên phát hiện phù bạch huyết dưới dạng phù mu bàn chân qua siêu âm trước sinh.
Những phát hiện này cho thấy phổ lâm sàng của các bệnh liên quan đến KIF11 rộng hơn so với nhận thức trước đây.
Marcelis và cộng sự (2024) trong một khảo sát các nhóm hỗ trợ phụ huynh đã chỉ ra rằng tỷ lệ mắc ASD ở trẻ em có đột biến KIF11 là 20%, và tỷ lệ mắc ADHD là 25%1). Điều này cao hơn đáng kể so với dân số chung. Làm sáng tỏ mối liên quan giữa đột biến KIF11 và rối loạn phát triển thần kinh có thể cung cấp những hiểu biết mới về cơ chế di truyền của sự phát triển thần kinh.
Sự chồng lấn kiểu hình giữa MCLMR và FEVR đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu2). Đã có đề xuất rằng cả hai nên được xử lý trong cùng một hệ thống phân loại, và một cách tiếp cận quản lý tích hợp đang được phát triển.
