Mikrosefali ve koryoretinopati, fetal dönemde baş ve göz gelişim anormallikleri ile karakterize nadir kalıtsal hastalık grubudur. Mikrosefali, baş çevresinin yaş ve cinsiyete göre ortalamadan 2 standart sapma (SD) daha küçük olması olarak tanımlanır. Koryoretinopati, fundusta zımba deliği lezyonları olarak gözlenir ve çubuk-koni disfonksiyonu eşlik edebilir.
Bu hastalık grubu, nedensel gene göre aşağıdaki dört tipe ayrılır:
KIF11 mutasyonuna bağlı MCLMR prevalansı milyonda 1’den az olarak tahmin edilmektedir2). KIF11 mutasyonları tüm kalıtsal vakaları ve sporadik vakaların yaklaşık yarısını oluşturur; %40’a kadarı de novo mutasyonlardan kaynaklanır2). ClinVar’da 140 patojenik/olası patojenik KIF11 mutasyonu kayıtlıdır; bunlar 72 çerçeve kayması, 39 anlamsız, 22 splice bölgesi ve 7 yanlış anlamlı mutasyondan oluşur3).
MCCRP (tip 1-3) otozomal resesif kalıtılır ve her iki ebeveynin taşıyıcı olması durumunda ortaya çıkar. MCLMR otozomal dominant kalıtılır ve tek ebeveynden gelen mutasyonla ortaya çıkabilir, ancak de novo mutasyonlar da sıktır. Dominant tip MCLMR’de eksik penetrans ve değişken ekspresyon belirgindir.
Genetik tipe göre oküler bulguların özellikleri farklılık gösterir. Oküler anormallikler hastaların yaklaşık %72’sinde görülür3).
MCCRP1–3 (Resesif Tip)
Koroidoretinal atrofi: Pigment değişiklikleri ve atrofi ile birlikte zımba deliği benzeri lezyonlar karakteristiktir.
Rod-kon distrofisi: Elektroretinografide fotopik ve skotopik yanıtlarda amplitüd azalması ve gecikme. Bazı vakalarda kayıt alınamaz.
Retina kıvrımı ve retina dekolmanı: Ailesel eksüdatif vitreoretinopatiye benzer arka kutup lezyonları oluşabilir.
Mikroftalmi ve mikrokornea: Birden fazla tipte rapor edilmiştir.
MCLMR (Dominant Tip, KIF11)
Koroidoretinal atrofi lekeleri (laküna): Makula dışında pigment agregasyonu ve vasküler incelme ile birlikte. Yaygın arka kutup atrofisi de bildirilmiştir.
FEVR benzeri bulgular: Retinal vasküler gelişimde yetersizlik, retina kıvrımı ve traksiyonel retina dekolmanı oluşabilir2).
Diğerleri: Katarakt, optik disk solukluğu veya displazisi, hipermetropi veya miyopi, keratokonus (nadir)3).
Mikrosefali en sık bulgudur ve yaklaşık %91’inde görülür, şiddeti -2 SDS ile -9.5 SDS arasında değişir3). Lenfödem %47’sinde görülür, genellikle konjenitaldir ve alt ekstremitelerle sınırlıdır3).
Sistemik eşlik eden bulgular aşağıda gösterilmiştir.
Bir ebeveyn destek grubu anketinde (63 kişi), KIF11 mutasyonu olan çocukların %20’sinde ASD, %25’inde ADHD ve %15’inde her iki tanı bulunmuştur1). Bu oranlar, genel popülasyondaki ASD prevalansı (yaklaşık %1) ve ADHD prevalansı (%5-7) ile karşılaştırıldığında belirgin şekilde yüksektir.
Elektroretinografi, yaygın retina fonksiyon bozukluğunu gösterir. Bir vakada, cilt elektrotları kullanılarak yapılan incelemede hem çubuk hem de koni hücrelerinde anormal derecede düşük sinyaller ve gecikme saptanmıştır2).
Bu hastalık grubu, dört gendeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bunların tümü, mikrotübül dinamiği ve mitotik iğ fonksiyonunda rol oynayan proteinleri kodlar (bkz. «Patofizyoloji» bölümü).
| Genetik tip | Gen | Kalıtım şekli |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6 (22q13) | Otozomal resesif |
| MCCRP2 | PLK4 (4q28) | Otozomal resesif |
| MCCRP3 | TUBGCP4 (15q15) | Otozomal resesif |
| MCLMR | KIF11 (10q23.33) | Otozomal dominant |
MCLMR’de eksik penetrans ve değişken ekspresyon önemli özelliklerdir. Aynı aile içinde aynı mutasyona sahip bireylerde bile fenotip büyük ölçüde farklılık gösterebilir1)3).
Apuhan ve ark. (2025) iki aileden 7 kişiyi bildirmiş ve aynı mutasyona (c.2946dup) sahip anne, kız kardeşler ve teyze arasında göz bulguları, zihinsel engel ve lenfödem varlığının belirgin şekilde farklı olduğunu göstermiştir3).
KIF11 mutasyonlarında eksik penetrans ve değişken ekspresyon nedeniyle, aynı mutasyonla bile klinik tablo kişiden kişiye büyük farklılık gösterir3). Modifiye edici genler ve çevresel faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir, ancak net bir genotip-fenotip korelasyonu kurulmamıştır.
Mikrosefali ve koryoretinopati birlikteliği konjenital enfeksiyonlarda (TORCH enfeksiyonları) da görüldüğü için öncelikle enfeksiyonun dışlanması önemlidir.
Kesin tanı, tüm ekzom dizileme (WES) ile genetik mutasyonların belirlenmesine dayanır. Klinik olarak güçlü şüphe varsa hedefli gen testi de mümkündür. Sorumlu genler, kalıtsal retina hastalıkları için standart gen panelinde yer almaktadır.
Ayırt edilmesi gereken başlıca hastalıklar aşağıda listelenmiştir.
| Hastalık | Ayırıcı Noktalar |
|---|---|
| TORCH enfeksiyonları | Sarılık, hepatosplenomegali ve intrakraniyal kalsifikasyon eşlik eder |
| FEVR | Mikrosefali yoktur. KIF11 ilişkili vakalarda fenotip örtüşür |
| Aicardi sendromu | X’e bağlı. Infantil spazm + korpus kallozum agenezisi ile karakterizedir |
Konjenital sitomegalovirüs enfeksiyonu mikrosefali, hepatosplenomegali, sarılık ve intrakraniyal kalsifikasyon ile birlikte görülür ve koryoretinite neden olabilir. Konjenital toksoplazmozda makulayı merkez alan nekrotik skar lezyonları karakteristiktir. Her ikisi de serolojik ve virolojik testlerle ayırt edilir.
Bu hastalık grubu için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Yönetim, oküler komplikasyonlara yönelik semptomatik müdahaleler ve sistemik takip üzerine odaklanır.
Yaskanich ve ark. (2025), KIF11 mutasyonuna bağlı MCLMR’nin 20 yıllık seyrini bildirmiştir2). 11 yaşında sol gözde makula dekolmanı ile birlikte retina dekolmanı gelişmiş, vitrektomi, skleral çökertme ve katarakt cerrahisi uygulanmış ancak sol göz görme keskinliği sonunda ışık hissi yok düzeyine inmiştir. 32 yaşında sağ göze skleral çökertme yapılmış ve görme keskinliği 20/400’den 20/200’e yükselmiştir.
Skleral çökertme veya vitrektomi yapılır, ancak prognoz hastalığın evresine ve cerrahi zamanlamasına bağlıdır2). Bir gözde görmenin korunduğu raporlar varken, ağır vakalarda görme kazanımı zor olabilir. Erken tespit ve düzenli retina muayeneleri önemlidir.
Primer mikrosefali, nörogenezdeki bir kusurdan kaynaklanır. Tanımlanan mikrosefali ilişkili genlerin çoğu sentrozom proteinlerini kodlar. Bu hastalık grubundaki 4 gen de mikrotübül dinamiği ve mitotik iğ fonksiyonunda rol oynar.
Mikrotübüller mitoz sırasında sentrozom tarafından çekirdeklenir. Sentrozom, γ-TuRC’nin dağıldığı sentrozomal çevre madde ile çevrili bir çift sentriolden oluşur. γ-TuRC, γ-tubulin ve GCP2-6’dan oluşur.
KIF11, homotetramerik kinesin motor proteini EG5’i kodlar3). EG5, mitotik iğ ipliklerinin kutuplaşması ve korunması için gereklidir ve mikrotübül bağlanma bölgesi, ATP bağlanma alanı ve motor alanı içerir3).
KIF11 inhibisyonu, tek kutuplu iğ ipliklerinin oluşumuna ve kromozomların yanlış hizalanmasına yol açar ve nöral progenitör hücrelerde ve embriyonik retinal nöronlarda apoptozu indükler. Bunun mikrosefali ve koroidoretinopatinin nedeni olduğu düşünülmektedir.
Bildirilen patojenik mutasyonların çoğu kesilmiş proteinler üretir ve haployetersizlik mekanizması varsayılmaktadır3). Bununla birlikte, mutasyonun konumu veya tipinden klinik fenotipi tahmin etmek zordur ve net bir genotip-fenotip korelasyonu kurulmamıştır3).
KIF11 ayrıca retinal damar gelişiminde önemli bir rol oynar ve patojenik mutasyonları FEVR benzeri fenotip ile ilişkilidir. MCLMR ve FEVR’nin fenotipik örtüşmesi son zamanlarda tanınmıştır2).
Apuhan ve ark. (2025), KIF11 mutasyonu olan iki hastada kraniyosinostoz (kafatası sütürlerinin erken kaynaşması) tanımlamış ve bunu bu sendromun yeni bir fenotipi olarak ilk kez rapor etmiştir3). Ayrıca, doğum öncesi ultrasonda ayak sırtı ödemi olarak lenfödem tespit edilen ilk vaka da bildirilmiştir.
Bu bulgular, KIF11 ile ilişkili hastalıkların klinik spektrumunun önceden düşünülenden daha geniş olduğunu göstermektedir.
Marcelis ve ark. (2024), bir ebeveyn destek grubu anketinde KIF11 mutasyonu olan çocuklarda OSB prevalansının %20, DEHB prevalansının %25 olduğunu göstermiştir1). Bu, genel popülasyona kıyasla belirgin şekilde yüksektir. KIF11 mutasyonu ile nörogelişimsel bozukluklar arasındaki ilişkinin aydınlatılması, nörogelişimin genetik mekanizmalarına yeni bilgiler sağlayabilir.
MCLMR ve FEVR’nin fenotipik örtüşmesi birden fazla çalışmada rapor edilmiştir2). Her ikisinin de aynı sınıflandırma sistemi altında ele alınması gerektiği önerilmiş ve entegre bir yönetim yaklaşımı geliştirilmektedir.
