MCCRP1–3（隐性型）
脉络膜视网膜萎缩：特征性表现为伴有色素改变和萎缩的凿孔状病变。
杆锥体营养不良：视网膜电图显示明视和暗视反应振幅降低、延迟。部分病例可能无法记录。
视网膜皱襞和视网膜脱离：可能出现类似家族性渗出性玻璃体视网膜病变的后极部病变。
小眼球和小角膜：在多种类型中均有报道。
小头症和脉络膜视网膜病变
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是小头畸形-脉络膜视网膜病变？
Section titled “1. 什么是小头畸形-脉络膜视网膜病变？”小头畸形-脉络膜视网膜病变是一组罕见的遗传性疾病，主要特征为胎儿期头部和眼球的发育异常。小头畸形定义为头围低于同年龄同性别平均值2个标准差（SD）以上。脉络膜视网膜病变在眼底检查中表现为打孔状病变，并可伴有视杆视锥细胞功能障碍。
根据致病基因，该疾病群分为以下四种类型：
- MCCRP1（TUBGCP6突变）：位于22q13。常染色体隐性遗传。1966年McKusick首次将其描述为门诺派家族的特征。
- MCCRP2（PLK4突变）：位于4q28。常染色体隐性遗传。表型与塞克尔综合征重叠。
- MCCRP3（TUBGCP4突变）：位于15q15。常染色体隐性遗传。仅有9例报告。
- MCLMR（KIF11突变）：位于10q23.33。常染色体显性遗传。表现为脉络膜视网膜病变、淋巴水肿、伴或不伴智力障碍的小头畸形。
由KIF11突变引起的MCLMR患病率估计低于百万分之一2)。KIF11突变占所有家族性病例和约一半的散发病例，其中高达40%源于新生突变2)。ClinVar已登记140种致病性或可能致病性KIF11突变，包括72种移码突变、39种无义突变、22种剪接位点突变和7种错义突变3)。
Q
常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传有何不同？
A
MCCRP（1-3型）为常染色体隐性遗传，父母均为携带者时发病。MCLMR为常染色体显性遗传，可由父母一方突变引起，但新生突变也很常见。显性型MCLMR具有明显的不完全外显和可变表现度。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”眼部表现因遗传类型而异。约72%的患者存在眼部异常3)。
MCLMR（显性型，KIF11）
小头畸形是最常见的表现，约91%的患者出现，严重程度从-2 SDS到-9.5 SDS不等3)。淋巴水肿见于47%的患者，通常为先天性且局限于下肢3)。
全身性合并表现如下所示。
- 智力障碍：范围从正常智力到重度。据报道，67%的患者有智力障碍，73%有学习障碍1)。
- 癫痫：罕见，但有数例报道3)。
- 心脏畸形：少数病例报告有房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭等。
- 面部异常：眼裂上斜、鼻尖宽、人中长且上唇薄、耳朵突出等。
在一项家长支持小组调查（63名儿童）中，携带KIF11突变的儿童中20%患有ASD，25%患有ADHD，15%同时患有这两种疾病1)。这显著高于一般人群的ASD患病率（约1%）和ADHD患病率（5-7%）。
视网膜电图显示弥漫性视网膜功能障碍。在一例病例中，使用皮肤电极检查，视杆细胞和视锥细胞信号均异常低且延迟2)。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”本组疾病由四个基因突变引起。这些基因均编码参与微管动力学和有丝分裂纺锤体功能的蛋白质（参见“病理生理学”部分）。
| 遗传类型 | 基因 | 遗传方式 |
|---|---|---|
| MCCRP1 | TUBGCP6（22q13） | 常染色体隐性遗传 |
| MCCRP2 | PLK4（4q28） | 常染色体隐性遗传 |
| MCCRP3 | TUBGCP4（15q15） | 常染色体隐性遗传 |
| MCLMR | KIF11（10q23.33） | 常染色体显性遗传 |
MCLMR的主要特征是不完全外显率和可变表现度。即使在同一家系中携带相同突变的个体，其表型也可能存在显著差异1)3)。
Apuhan等人（2025）报告了2个家系共7名患者，显示携带相同突变（c.2946dup）的母亲、姐妹和姨母之间，眼部表现、智力障碍和淋巴水肿的有无存在显著差异3)。
Q
为什么父母携带相同突变但症状不同？
A
由于KIF11突变具有不完全外显率和可变表现度，即使相同突变，不同个体的临床表现也可能差异很大3)。推测修饰基因和环境因素可能参与其中，但尚未建立明确的基因型-表型相关性。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”小头畸形与脉络膜视网膜病变的组合也见于先天性感染（TORCH感染），因此首先排除感染非常重要。
确诊的核心是通过全外显子组测序（WES）鉴定基因突变。临床高度怀疑时也可进行靶向基因检测。目前，致病基因已包含在遗传性视网膜疾病的标准基因组合中。
- 视网膜电图检查：评估弥漫性视网膜功能障碍。也有助于与其他遗传性视网膜疾病鉴别。
- 广角荧光眼底血管造影：对于KIF11突变病例，需要评估类似FEVR的周边视网膜血管异常2)。在检测无血管区域中起重要作用。
- 光学相干断层扫描（OCT）：评估脉络膜视网膜萎缩的范围和深度。
- 脑部MRI：评估中枢神经系统异常，如脑回简化、胼胝体发育不全、脑室扩大和髓鞘形成延迟。部分病例可显示正常表现。
需要鉴别的主要疾病如下所示。
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| TORCH感染 | 伴有黄疸、肝脾肿大和颅内钙化 |
| FEVR | 不伴小头畸形。KIF11相关表型重叠。 |
| 艾卡迪综合征 | X连锁。特征为婴儿痉挛症和胼胝体缺如。 |
先天性巨细胞病毒感染可伴有小头畸形、肝脾肿大、黄疸、颅内钙化和脉络膜视网膜炎。先天性弓形虫病以黄斑为中心的坏死性瘢痕病灶为特征。两者通过血清学和病毒学检查鉴别。
5. 标准治疗
Section titled “5. 标准治疗”目前尚无针对本组疾病的根治性治疗。管理重点在于眼部并发症的对症干预和全身随访。
- 激光光凝：在KIF11突变病例中，可能观察到类似FEVR的周边视网膜无血管区2)。对无血管区进行激光光凝可能预防牵拉性视网膜脱离的进展。
- 视网膜脱离手术：进行巩膜扣带术和玻璃体切除术。晚期病例预后有限。
Yaskanich等人（2025）报告了一例KIF11突变所致MCLMR的20年病程2)。11岁时左眼发生伴黄斑脱离的视网膜脱离，行玻璃体切除术、巩膜扣带术和白内障手术，最终左眼视力为无光感。32岁时右眼行巩膜扣带术，视力从20/400改善至20/200。
- 神经发育随访：建议早期发育评估和干预。
- 多学科协作：眼科、儿科、神经内科、精神科的协作不可或缺1)。早期发现和干预ASD及ADHD可改善长期生活质量。
Q
如果发生视网膜脱离，手术能否恢复视力？
A
可采用巩膜扣带术或玻璃体切除术，但预后取决于疾病进展程度和手术时机2)。虽有保留单眼视力的报道，但重症病例视力恢复可能困难。早期发现和定期视网膜检查至关重要。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”原发性小头畸形源于神经发生缺陷。已鉴定的小头畸形相关基因大多编码中心体蛋白。本疾病组的四个基因均参与微管动力学和有丝分裂纺锤体功能。
γ-微管蛋白环状复合体（γ-TuRC）通路
Section titled “γ-微管蛋白环状复合体（γ-TuRC）通路”有丝分裂期间，微管由中心体成核。中心体由一对中心粒及周围中心粒周围物质构成，其中散布着γ-TuRC。γ-TuRC由γ-微管蛋白和GCP2~6组成。
- GCP4（TUBGCP4）：整合入γ-TuRC的环状结构，有助于其稳定。GCP4单倍剂量不足导致纺锤体形成异常和核异常。小鼠完全敲除导致早期胚胎致死，人类中尚未报道双等位基因无效突变。
- GCP6（TUBGCP6）：对γ-TuRC组装和微管成核至关重要。它也是PLK4激酶的底物。
- PLK4：中心体复制的总调控因子。PLK4功能降低导致中心体数量减少、纺锤体形成异常和细胞分裂缺陷。
KIF11（EG5）通路
Section titled “KIF11（EG5）通路”KIF11 编码同源四聚体驱动蛋白马达蛋白EG53)。EG5对有丝分裂纺锤体的两极化和维持至关重要，具有微管结合区、ATP结合域和马达结构域3)。
KIF11 的抑制会导致单极纺锤体形成和染色体排列不齐，诱导神经前体细胞和胚胎视网膜神经细胞凋亡。这被认为是小头畸形和脉络膜视网膜病变的原因。
报道的大多数致病突变产生截短蛋白，推测其机制为单倍体不足3)。然而，根据突变位置和类型难以预测临床表型，尚未建立明确的基因型-表型相关性3)。
KIF11 在视网膜血管发育中也起重要作用，其致病突变与FEVR样表型相关。近年来MCLMR和FEVR的表型重叠已被认识2)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”表型谱的扩展
Section titled “表型谱的扩展”Apuhan等人（2025）在两名 KIF11 突变患者中发现了颅缝早闭，首次将其报告为本综合征的新表型3)。此外，还报道了首例产前超声检测到足背水肿作为淋巴水肿的病例。
这些发现表明，KIF11 相关疾病的临床谱比以往认识更为广泛。
与神经发育障碍的关联
Section titled “与神经发育障碍的关联”Marcelis等人（2024）通过家长支持小组调查显示，KIF11 突变儿童的ASD患病率为20%，ADHD患病率为25%1)。这显著高于一般人群。阐明 KIF11 突变与神经发育障碍的关联，可能为神经发育的遗传机制提供新见解。
MCLMR与FEVR的综合理解
Section titled “MCLMR与FEVR的综合理解”多项研究报告了MCLMR和FEVR的表型重叠2)。有人提出两者应在同一分类体系下处理，并正在推进综合管理方法的构建。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Marcelis A, Van Reet E. A boy with KIF11-associated disorder along with ADHD and ASD: collaboration between paediatrics and child psychiatry. Case Rep Psychiatry. 2024;2024:5535830.
- Yaskanich AH, Patel A, Leys M. Novel KIF11 mutation associated with microcephaly, chorioretinopathy and impaired intellectual development: 20 years of follow-up. Children. 2025;12:560.
- Apuhan T, Saglam Kubra A, Yilmaz M, et al. Novel KIF11 variants with new clinical features expanding the clinical phenotype. Balkan J Med Genet. 2025;28(1):1-8.