眼底所见
克诺布洛赫综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Knobloch综合征？
Section titled “1. 什么是Knobloch综合征？”Knobloch综合征（OMIM 267750）是一种罕见的遗传性疾病，由Knobloch和Layer于1971年首次描述。它以高度近视、玻璃体视网膜变性和枕骨缺损三联征为特征，表型变异大。
致病基因是位于21号染色体长臂（21q22.3）的COL18A1基因，常染色体隐性突变导致XVIII型胶原蛋白生成异常1)。基因突变对眼组织和神经组织的发育造成广泛损害。
流行病学上，自首次报道以来，至少有48个家族90例病例被报道，无特定种族倾向，已在多个种族中散发发现。
Q
Knobloch综合征的遗传方式和发病概率是多少？
A
遵循常染色体隐性遗传模式。携带单个突变的父母（携带者）通常无症状，但其子女患该综合征的风险为25%（四分之一）。
2. 主要症状和临床表现
Section titled “2. 主要症状和临床表现”所有患者均存在眼部异常，多数在1岁前发病。
高度近视（通常≥10屈光度）和玻璃体视网膜变性是主要表现。
前节所见
电生理与影像学
神经系统表现
Section titled “神经系统表现”枕骨缺损是最具特征性的神经系统表现。少数病例的神经影像学检查可见多小脑回、室管膜下结节和小脑蚓部萎缩。中枢神经系统病变可能伴有认知发育迟缓。
Q
没有枕骨缺损也能诊断Knobloch综合征吗？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”Knobloch综合征由COL18A1基因（21q22.3）的常染色体隐性突变引起1)。该基因包含43个外显子，在人类中产生三种不同的亚型。本综合征中已鉴定出至少20种多态性变化。
此外，进一步研究表明ADAMTS18基因是Knobloch综合征的一个新致病基因位点。
- 近亲结婚：巴西近亲家系的遗传模式分析证实近亲结婚是本病的风险因素。
- 家族史：作为常染色体隐性遗传病，当父母双方均为携带者时，发病风险增加。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”Knobloch综合征的诊断基于以下三个体征的存在：
- 婴儿期发病的高度近视（通常10屈光度以上）
- 玻璃体视网膜变性（常进展为视网膜脱离）
- 枕骨表现（从头皮缺损到脑膨出）
平滑虹膜、晶状体异位和特征性玻璃体视网膜变性的组合被认为是Knobloch综合征的特异性表现。即使没有枕骨缺损，仅通过眼科检查也可能做出诊断。
| 检查 | 主要发现 |
|---|---|
| OCT | 中心凹凹陷消失、外层视网膜丧失、视网膜变薄 |
| FAF | RPE损伤区域的显示 |
| 视网膜电图 | 视锥和视杆细胞功能障碍 |
| 基因检测 | 确认COL18A1突变 |
确诊最有用的是确认COL18A1基因突变。此外，XVIII型胶原蛋白的免疫组织化学评估和通过ELISA法测量内皮抑素也用于诊断。
与其他先天性玻璃体视网膜病变的鉴别很重要。
| 疾病名称 | 鉴别要点 |
|---|---|
| Stickler综合征 | 放射状血管周围变性、无黄斑萎缩、视力良好、面中部发育不良 |
| ADVIRC | 周边边界清晰的变性、眼前段发育异常、常染色体显性遗传 |
- Stickler综合征（COL2A1/COL11A1）：高度近视、玻璃体视网膜变性、视网膜脱离风险相同，但无黄斑萎缩病变，最佳矫正视力相对良好。伴有腭裂、听力损失和骨骼异常。
- 常染色体显性玻璃体视网膜脉络膜病变（ADVIRC）：周边可见边界清晰的严重视网膜变性，常伴有眼前段发育异常。可通过常染色体显性遗传模式进行鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”Knobloch综合征的治疗以对症治疗为主，旨在处理眼部和枕骨缺损的个体症状。尚无根治性治疗方法。
- 晶状体摘除术：可能适用于晶状体异位或晶状体混浊（白内障）。但需注意，由于胶原变性影响晶状体囊和悬韧带的完整性，囊膜破裂的风险显著增加。
- 预防性巩膜扣带术和视网膜光凝术：由于视网膜脱离风险高，可考虑预防性巩膜扣带术或激光/冷冻视网膜光凝术。
神经外科治疗
Section titled “神经外科治疗”作为一种常染色体隐性遗传病，父母通常均为携带者。每个后代患该综合征的风险为25%。对患者及其家属进行遗传咨询非常重要。
眼部异常严重、进行性且不可逆，通常导致双眼失明。尽管进行手术干预或预防性冷冻治疗，视网膜脱离几乎在所有病例中发生。视网膜脱离倾向于在青少年晚期或之后发生。
Q
视力预后如何？
A
眼部异常严重、进行性且不可逆，通常导致双眼失明。视网膜脱离几乎在所有病例中发生，即使进行手术干预也常难以预防。早期诊断和定期眼科随访对维持视功能至关重要。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”COL18A1与XVIII型胶原蛋白
Section titled “COL18A1与XVIII型胶原蛋白”COL18A1基因突变导致XVIII型胶原蛋白产生异常或缺失1)。XVIII型胶原蛋白广泛分布于许多眼组织，包括布鲁赫膜、晶状体囊、虹膜基底膜、房水、玻璃体和视网膜。
XVIII型胶原蛋白的功能
Section titled “XVIII型胶原蛋白的功能”基底膜维持
结构作用：维持眼组织上皮基底膜（BM）的结构完整性。
受影响组织：参与布鲁赫膜、晶状体囊、虹膜基底膜等许多眼结构的稳定性。
血管生成调控
抗血管生成：C端片段内皮抑素（endostatin）作为血管生成的强效抑制因子。
临床意义：XVIII型胶原蛋白缺失会损害正常的眼和神经血管发育。
信号转导
Wnt/β-catenin信号：参与Wnt/β-catenin信号通路，调控神经和眼发育。
对发育的影响：信号转导障碍被认为导致枕骨缺损和眼组织形成异常。
COL18A1突变导致眼组织结构与功能完整性丧失，引起高度近视、玻璃体视网膜变性、黄斑假性缺损等眼病变。同时，神经组织发育中基底膜的结构支持受损，出现枕骨缺损、脑膨出等神经外科表现。影响细胞外基质蛋白、玻璃体结构和巩膜重塑的突变损害后极部的生物力学稳定性，导致眼轴延长和进行性高度近视1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.