瓦格纳综合征

一目了然的要点

本疾病的要点

• Wagner综合征是由VCAN基因突变引起的常染色体显性遗传性玻璃体视网膜变性。
• “光学空玻璃体”是定义性表现，伴有无血管性玻璃体索条和纱膜。
• 近视、青少年型白内障、夜盲和进行性脉络膜视网膜萎缩是主要症状，无眼外表现。
• 视网膜脱离的发生率显著高于普通人群，可发生孔源性和牵拉性两种类型。
• 由于临床表现与眼局限型Stickler综合征相似，基因检测对于鉴别诊断很重要。
• 尚无根治性治疗方法；对症处理并发症以及每年至少一次由玻璃体视网膜专科医生进行定期检查是基本措施。
• 所有突变携带者均会发病，程度不同（完全外显）。子女患病风险为50%。

1. 什么是Wagner综合征？

Wagner综合征是一种以玻璃体液化為特征的遗传性视网膜变性疾病。1938年由Wagner首次报道。病因是编码硫酸软骨素蛋白聚糖versican的VCAN基因（CSPG2）突变。呈常染色体显性遗传，完全外显，即所有携带VCAN突变的患者均会发病，程度不同。

估计患病率低于百万分之一，是一种极为罕见的疾病，文献中家族性和散发性病例合计仅约100例。无特定种族倾向，已在欧洲、亚洲、非洲等多种族中报道。无眼外表现，无全身并发症。

1994年Brown等人报道的常染色体显性遗传的侵蚀性玻璃体视网膜病变（ERVR），已被发现与Wagner综合征具有相同的遗传原因。此外，由于其临床表现与Stickler综合征的眼局限型相似，在基因被鉴定之前曾被视为同一种疾病。

Q Wagner综合征会从父母遗传给孩子吗？

A

由于是常染色体显性遗传，从患病父母遗传到VCAN突变的概率为50%。如果父母双方均未发现突变（新发突变），兄弟姐妹的风险较低，但由于生殖细胞嵌合体的可能性，略高于一般人群。患病者的子女发病风险为50%。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

• 视力下降：继发于近视、白内障、视网膜牵引、视网膜前膜等。进展病例可因视网膜脱离导致失明。
• 夜盲：不如视网膜色素变性严重，但反映了进行性脉络膜视网膜萎缩。
• 视野狭窄：随视网膜变性进展而出现并加重。
• 外斜视（假性斜视）：从儿童期即可观察到。

临床所见

Wagner综合征的眼部表现多样。大致可分为以下两组。

玻璃体所见

光学空玻璃体：裂隙灯显微镜下确认的特征性所见。玻璃体显著液化，Tyndall现象消失。

无血管性玻璃体索条和纱膜：液化玻璃体内膜状或索状混浊附着于赤道部视网膜。

周边部无血管性环状玻璃体变性：赤道部附近可见环状玻璃体变性模式。

眼底和视网膜所见

视神经乳头血管走行逆位：也称为 inverted papilla，是 Wagner 综合征的特征性表现。

进行性脉络膜视网膜萎缩：表现为多种变化，包括色素聚集、血管鞘、色素性格子状变性和周边部萎缩。

视网膜前膜和牵拉性改变：OCT 显示中心凹周围持续附着的膜样高反射结构（与年龄相关性 PVD 不同）。

视网膜脱离：可发生孔源性（RRD）和牵拉性两种类型。部分病例出现 Coats 病样渗出斑。

视网膜脱离的频率：在瑞士家族的随访研究中，RRD 发生率为 14%（平均发病年龄 20 岁），周边牵拉性视网膜脱离占所有眼的 25%（45 岁以上为 55%）。在法国家族研究中，12 人中有 9 人出现视网膜脱离，发病年龄中位数为 8 岁。

罕见表现包括球形晶状体、异位中心凹、闪辉性玻璃体液化、视神经萎缩、渗出性玻璃体视网膜病变和葡萄膜炎。

Q 视网膜脱离发生的频率有多高？

A

显著高于一般人群。在瑞士家族的随访中，45 岁以上患者 55% 出现周边牵拉性视网膜脱离。在法国家族中，12 人中有 9 人发生视网膜脱离，发病年龄中位数为 8 岁。不同家系间频率差异很大。

3. 原因和风险因素

Wagner 综合征的原因仅为遗传易感性，没有其他已知的风险因素。

VCAN 基因位于染色体 5q13-15，编码细胞外基质蛋白聚糖 versican。Versican 根据第 7 或第 8 外显子序列的存在与否有四种亚型（V0~V3）。Wagner 综合征的特征是含有第 8 外显子的亚型（V0 和 V1）减少。

所有报道的 VCAN 致病突变均位于内含子 7 和 8 的剪接接受位或供体位点，导致选择性剪接异常。

关于遗传咨询

由于 Wagner 综合征是遗传性疾病，目前尚无预防其表现的方法。在考虑未来家庭计划时，咨询遗传专家或遗传咨询师可能有益。新诊断患者的近亲可能具有轻微、未被注意的临床表现，建议进行眼科检查和基因检测。

4. 诊断与检查方法

许多接受Wagner综合征评估的患者就诊时已有明确的家族史。如果家族史阳性且存在相应的临床表现，则可进行临床诊断；若无家族史，基因检测有助于确诊。

所需检查

以下检查用于诊断和评估：

检查	所见/目的
全视野视网膜电图	a波和b波振幅降低（视杆和视锥系统均受累）
荧光素眼底血管造影	RPE萎缩和脉络膜毛细血管脱落
OCT / OCTA	膜样结构、视网膜变薄、血管周围消失

• 视网膜电图（ERG）：视杆和视锥系统的a波和b波振幅均降低。异常程度因人而异。
• 荧光素眼底血管造影：可见RPE萎缩和脉络膜毛细血管脱落。
• OCT：可见外丛状层破坏和全视网膜层显著变薄。在玻璃体视网膜界面观察到高反射的多层膜，形成特征性模式，即围绕中心凹附着并在中心凹上方形成“桥”，这与典型的年龄相关性玻璃体后脱离不同。
• OCTA：可见浅层视网膜毛细血管网的血管周围性消失。
• 视野检查：可能出现视野狭窄。

基因检测

为确诊，最佳第一步是对VCAN基因第7和第8内含子的剪接受体和供体位点进行序列分析。通过PCR扩增第7内含子-第8外显子边界或第8外显子-第8内含子边界，诊断碱基序列的杂合变化（剪接异常）。由于versican也在外周血白细胞中表达，可从血液中提取RNA，通过实时PCR诊断第8外显子表达降低。如果无法进行靶向检测，则进行整个VCAN基因的序列分析。也可使用包含VCAN及鉴别诊断中其他综合征基因的多基因面板。

鉴别诊断

幕状玻璃体变性类似于家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）、Stickler综合征和Goldmann-Favre综合征。随着视网膜变性进展，与视网膜色素变性和无脉络膜症的鉴别变得困难。主要鉴别疾病如下：

• Stickler综合征：最重要。全身症状（感音神经性耳聋、关节变性、面部发育不全、腭裂）的有无是鉴别关键。眼局限型（COL2A1）通过基因检测区分。
• 侵蚀性玻璃体视网膜病变（ERVR）：与Wagner综合征由相同的VCAN基因突变引起。
• 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）
• Goldmann-Favre综合征
• 雪花状玻璃体视网膜变性（SVD）、ADVIRC、ADNIV、Jansen综合征、Knobloch综合征

Q 如何确诊？

A

如果家族史阳性且具有特征性临床发现（光学空玻璃体、脉络膜视网膜萎缩等），可进行临床诊断。确诊需进行基因检测，鉴定VCAN基因第7、8内含子剪接位点的突变。由于Stickler综合征眼局限型临床表现相似，必须通过基因检测进行鉴别。

5. 标准治疗方法

Wagner综合征尚无根本性（疾病修饰性）治疗方法。治疗以针对合并病变的对症治疗为基础，需要每年至少一次由玻璃体视网膜专科医生进行定期眼科检查。此外，应转诊至临床遗传学专家和遗传咨询师。

保守治疗和内科治疗

• 屈光矫正：使用眼镜或隐形眼镜矫正近视。
• 弱视管理：近视发生率较高，儿童需要进行弱视筛查和治疗。
• 定期随访：至少每年由玻璃体视网膜专科医生进行一次检查（最佳矫正视力、裂隙灯、眼压、间接检眼镜）。

外科治疗

白内障的处理

白内障手术（人工晶体植入）：针对引起明显视力障碍的白内障进行。建议采用囊外摘除术，以预防虹膜新生血管和新生血管性青光眼。

后发性白内障：术后发生者，采用YAG激光后囊膜切开术处理。

视网膜疾病的处理

视网膜裂孔（无脱离）：采用激光光凝或冷冻治疗。

视网膜脱离、黄斑牵引、视网膜前膜：适用玻璃体切除术或气动视网膜复位术。牵拉性视网膜脱离需去除膜和玻璃体视网膜粘连，有时需行视网膜切开术。

青光眼：可能需要手术治疗。

玻璃体切除术修复视网膜脱离的主要并发症包括新发视网膜裂孔、增殖性玻璃体视网膜病变和黄斑裂孔。复发性裂孔患者常需硅油或气体填充。

治疗注意事项

• Wagner综合征尚无确定的预防性管理方法。
• 目前尚不清楚白内障手术后是否会增加视网膜脱离的风险，术后需要持续管理。
• 随着视网膜变性和青光眼的进展，可能会出现视力下降和视野狭窄的加重。

6. 病理生理学与详细发病机制

瓦格纳综合征的核心病理是VCAN基因的剪接异常改变了多功能蛋白聚糖的结构，导致玻璃体早期液化。

VCAN基因位于染色体5q13-15，编码细胞外基质中的大型蛋白聚糖——多功能蛋白聚糖（versican）。根据第7或第8外显子的有无，多功能蛋白聚糖有四种亚型（V0至V3）。正常情况下，多功能蛋白聚糖的糖胺聚糖（GAG）区域抑制胶原纤维的粘附，维持玻璃体的凝胶状性质。

在瓦格纳综合征中，内含子7或8的剪接受体位点或供体位点的突变导致选择性剪接异常，减少含有第8外显子的亚型（V0和V1）。结果，多功能蛋白聚糖中的糖胺聚糖量大幅减少，导致胶原纤维聚集，引起玻璃体早期液化。液化的玻璃体腔中残留膜状和索状混浊物，这些混浊物附着在赤道部视网膜或变性视网膜上，产生牵引。

这一系列变化是导致玻璃体液化、膜形成、视网膜牵引以及进一步发展为脉络膜视网膜萎缩的根本病理过程。由于完全外显，所有携带VCAN突变的个体都会表现出某种程度的玻璃体变性。

8. 参考文献

1. Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/

2. Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/

3. Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/

4. Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/

5. Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/