바그너 증후군

한눈에 보는 포인트

바그너 증후군은 VCAN 유전자 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전성 유리체망막변성증입니다.
“광학적으로 빈 유리체”가 정의적 소견이며, 무혈관성 유리체 끈 및 베일을 동반합니다.
근시, 소아 백내장, 야맹증, 진행성 맥락망막 위축이 주요 증상이며, 안외 증상은 동반되지 않습니다.
망막박리의 빈도는 일반 인구보다 현저히 높으며, 열공성 및 견인성 두 유형이 모두 발생합니다.
안구 국한형 스티클러 증후군과 임상 소견이 유사하므로 유전자 검사를 통한 감별이 중요합니다.
근본적인 치료법은 없으며, 합병증에 대한 대증 요법과 연 1회 이상의 정기적인 유리체망막 전문의 검사가 기본입니다.
돌연변이 보유자는 모두 정도의 차이는 있지만 발병합니다(완전 침투). 자녀가 이환될 위험은 50%입니다.

1. 바그너 증후군이란?

바그너 증후군은 유리체 액화를 특징으로 하는 유전성 망막 변성 질환입니다. 1938년 Wagner에 의해 처음 보고되었습니다. 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸인 버시칸을 코딩하는 VCAN 유전자(CSPG2)의 돌연변이가 원인입니다. 상염색체 우성 유전을 보이며 완전 침투를 나타냅니다. 즉, VCAN 돌연변이를 가진 모든 환자가 정도의 차이는 있지만 발병합니다.

추정 유병률은 100만 명당 1명 미만으로 매우 드문 질환이며, 문헌상 보고는 가족성 및 산발성을 합쳐 약 100예에 불과합니다. 특정 민족에 대한 편향은 없으며, 유럽계, 아시아계, 아프리카계 등 다양한 인종에서 보고되었습니다. 안외 증상은 동반되지 않으며 전신 합병증은 없습니다.

1994년 Brown 등이 보고한 상염색체 우성의 침식성 유리체망막병증(ERVR)은 Wagner 증후군과 동일한 유전적 원인으로 발생하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, Stickler 증후군의 안구 국한형과 유사한 임상 소견을 보이기 때문에 유전자가 동정되기 전에는 동일 질환으로 간주되기도 했습니다.

Q Wagner 증후군은 부모로부터 자녀에게 유전됩니까?

상염색체 우성 유전이므로, 이환된 부모로부터 VCAN 돌연변이를 물려받을 확률은 50%입니다. 부모 모두에서 돌연변이가 발견되지 않는 경우(새로운 돌연변이), 형제의 위험은 낮지만 생식세포 모자이크 가능성으로 인해 일반 인구보다 약간 높습니다. 이환자의 자녀가 발병할 위험은 50%입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

시력 저하: 근시, 백내장, 망막 견인, 망막전막 등에 이차적으로 발생합니다. 진행된 경우 망막박리로 실명할 수도 있습니다.
야맹증: 망막색소변성증만큼 심하지는 않지만, 진행성 맥락망막 위축을 반영하여 발생합니다.
시야 협착: 망막 변성의 진행에 따라 나타나고 악화됩니다.
외사시(가성사시): 소아기부터 관찰될 수 있습니다.

임상 소견

Wagner 증후군의 안구 소견은 다양합니다. 다음 두 그룹으로 크게 나눌 수 있습니다.

유리체 소견

광학적으로 빈 유리체: 세극등 현미경으로 확인되는 정의적 소견입니다. 유리체가 현저히 액화되어 Tyndall 현상이 소실됩니다.

무혈관성 유리체 줄 및 베일: 액화된 유리체 내에 막상 또는 줄 모양의 혼탁이 적도부 망막에 부착되어 있습니다.

주변부 무혈관성 환상 유리체 변성: 적도부 근처에 유리체 변성의 환상 패턴이 관찰됩니다.

안저 및 망막 소견

시신경 유두 혈관 주행 역위: inverted papilla라고도 불리며, 바그너 증후군의 특징적인 소견입니다.

진행성 맥락망막 위축: 색소 응집, 혈관초, 색소성 격자 변성, 주변부 위축을 포함한 다양한 변화를 보입니다.

망막전막 및 견인성 변화: OCT에서 중심와 주위에 지속적으로 부착된 막양 고반사 구조가 관찰됩니다(연령 관련 PVD와 다른 양상).

망막박리: 열공성(RRD) 및 견인성 두 유형이 모두 발생합니다. 일부에서 Coats병 유사 삼출반이 나타나기도 합니다.

망막박리의 빈도: 스위스 가족 추적 연구에서 RRD는 14%(평균 발병 연령 20세), 주변부 견인성 망막박리는 전체 안구의 25%(45세 이상에서는 55%)에서 확인되었습니다. 프랑스 가족 연구에서는 조사한 12명 중 9명에서 망막박리가 발생했으며, 발병 연령 중앙값은 8세였습니다.

드문 소견으로 구상 수정체, 이소성 중심와, 섬광성 유리체 융해, 시신경 위축, 삼출성 유리체망막병증, 포도막염 등이 보고되었습니다.

Q 망막박리는 얼마나 자주 발생하나요?

일반 인구에 비해 현저히 높습니다. 스위스 가족 추적에서 45세 이상 환자의 55%에서 주변부 견인성 망막박리가 확인되었습니다. 프랑스 가족에서는 12명 중 9명에서 망막박리가 발생했으며, 발병 연령 중앙값은 8세로 젊었습니다. 가계에 따라 빈도가 크게 다릅니다.

3. 원인 및 위험 요인

바그너 증후군의 원인은 유전적 소인뿐이며, 다른 알려진 위험 요인은 없습니다.

VCAN 유전자는 염색체 5q13-15에 위치하며, 세포외 기질 프로테오글리칸인 버시칸을 코딩합니다. 버시칸은 7번 또는 8번 엑손 서열의 유무에 따라 4가지 아형(V0~V3)이 존재합니다. 바그너 증후군에서는 8번 엑손을 포함하는 아형(V0 및 V1)이 감소하는 것이 특징적입니다.

보고된 모든 VCAN 병원성 변이는 인트론 7 및 8의 스플라이스 수용 부위 또는 공여 부위의 돌연변이로, 선택적 스플라이싱 이상을 유발합니다.

4. 진단 및 검사 방법

바그너 증후군 평가를 받는 많은 환자들은 확립된 가족력을 가지고 내원합니다. 가족력이 양성이고 해당 임상 소견이 있는 경우 임상 진단이 가능하며, 가족력이 없는 경우 유전자 검사가 확진에 도움이 됩니다.

필요한 검사

다음 검사가 진단 및 평가에 사용됩니다.

검사	소견/목적
전시야 망막전위도	a파 및 b파 진폭 감소 (간체 및 원추체 모두)
형광 안저 조영술	RPE 위축 및 맥락막 모세혈관 소실
OCT / OCTA	막양 구조, 망막 얇아짐, 혈관 주위 소실

망막전위도(ERG): 간체 및 원추체 모두에서 a파와 b파의 진폭이 감소합니다. 이상 정도는 개인차가 있습니다.
형광 안저 조영술: RPE 위축과 맥락막 모세혈관 소실이 확인됩니다.
OCT: 외망상층의 파괴와 전망막층의 현저한 얇아짐이 관찰됩니다. 유리체 망막 경계면에서는 고반사 다층막이 관찰되며, 중심와 주위에 부착된 상태로 중심와 위에 ‘다리(bridge)‘를 형성하는 특징적인 패턴을 보입니다. 이는 노화에 따른 전형적인 후유리체 박리와 다릅니다.
OCTA: 표층 망막 모세혈관망의 혈관주위 소실이 관찰됩니다.
시야 검사: 시야 협착이 나타날 수 있습니다.

유전자 검사

확진을 위해서는 VCAN 유전자의 인트론 7 및 8의 스플라이스 수용 부위 및 공여 부위의 서열 분석이 최선의 첫 단계입니다. PCR로 제7 인트론-제8 엑손 경계부 또는 제8 엑손-제8 인트론 경계부를 증폭하고 염기서열의 이형접합 변화(스플라이스 이상)를 진단합니다. Versican은 말초혈액 백혈구에서도 발현되므로 혈액에서 RNA를 추출하여 real-time PCR로 제8 엑손의 발현 감소를 진단하는 방법도 있습니다. 표적 검사가 불가능한 경우 VCAN 유전자 전체의 서열 분석을 시행합니다. VCAN 및 감별진단에 포함되는 다른 증후군의 유전자를 포함하는 다유전자 패널도 이용 가능합니다.

감별 진단

베일 모양의 유리체 변성은 가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR), 스티클러 증후군, 골드만-파브르 증후군과 유사합니다. 망막 변성이 진행되면 망막색소변성증 및 맥락막결손증과의 감별이 어려워집니다. 주요 감별 질환은 다음과 같습니다.

스티클러 증후군(Stickler syndrome): 가장 중요합니다. 전신 증상(감각신경성 난청, 관절 변성, 안면 저형성, 구개열)의 유무가 감별의 핵심입니다. 안구 국한형(COL2A1)은 유전자 검사로 구별합니다.
침식성 유리체망막병증(ERVR): 바그너 증후군과 동일한 VCAN 유전자 변이가 원인입니다.
가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR)
골드만-파브르 증후군(Goldmann-Favre syndrome)
눈송이형 유리체망막변성증(SVD), ADVIRC, ADNIV, 얀센 증후군, 크노블로흐 증후군

Q 확진은 어떻게 이루어지나요?

가족력이 양성이고 특징적인 임상 소견(광학적으로 빈 유리체, 맥락망막 위축 등)이 있는 경우 임상 진단이 가능합니다. 확진을 위해서는 유전자 검사를 시행하여 VCAN 유전자 인트론 7·8의 스플라이스 부위 변이를 동정합니다. 스티클러 증후군의 안구 국한형과 임상 소견이 유사하므로 유전자 검사를 통한 감별이 필수적입니다.

5. 표준 치료법

바그너 증후군에 대한 근본적인(질병 수정적) 치료법은 확립되어 있지 않습니다. 치료는 합병된 병태에 따른 대증 요법이 기본이며, 연 1회 이상 유리체망막 전문의에 의한 정기적인 안과 검사가 필요합니다. 또한 임상 유전 전문의 및 유전 상담사에게 의뢰해야 합니다.

보존적 및 내과적 치료

굴절 교정: 근시에 대해 안경 또는 콘택트렌즈를 사용합니다.
약시 관리: 근시 발생률이 높으며, 소아에서는 약시 선별검사와 치료가 필요합니다.
정기 추적 관찰: 적어도 1년에 한 번 유리체망막 전문의에 의한 검사(최대교정시력, 세극등, 안압, 간접검안경)를 지속합니다.

외과적 치료

백내장 대처

백내장 수술(인공수정체 삽입): 심한 장애를 유발하는 백내장에 대해 시행합니다. 홍채 신생혈관 및 신생혈관 녹내장 발생을 예방하기 위해 낭외적출술이 권장됩니다.

후발백내장: 수술 후 발생한 경우 YAG 레이저 후낭절개술로 대처합니다.

망막 질환 대처

망막 열공(박리 없음): 레이저 광응고술 또는 냉동응고술로 치료합니다.

망막 박리, 황반 견인, 망막 전막: 유리체절제술 또는 기체망막유착술이 적응됩니다. 견인망막박리에서는 막 및 유리체망막 유착 제거가 필요하며, 망막절개술이 필요할 수도 있습니다.

녹내장: 수술 대상이 됩니다.

망막 박리 복원을 위한 유리체절제술의 주요 합병증으로 새로운 망막 열공, 증식유리체망막병증, 황반 원공이 있습니다. 재발성 열공 환자에서는 실리콘 오일이나 가스 주입이 필요한 경우가 많습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

바그너 증후군의 핵심 병리는 VCAN 유전자의 스플라이싱 이상이 버시칸의 구조를 변화시켜 유리체의 조기 액화를 유발하는 것입니다.

VCAN 유전자는 염색체 5q13-15에 위치하며, 세포외 기질의 큰 프로테오글리칸인 버시칸(versican)을 코딩합니다. 버시칸은 제7 또는 제8 엑손의 유무에 따라 4가지 아형(V0~V3)이 존재합니다. 정상적으로 버시칸의 글리코사미노글리칸(GAG) 영역은 콜라겐 미세섬유의 부착을 억제하여 유리체의 젤 상태를 유지합니다.

바그너 증후군에서는 인트론 7 또는 8의 스플라이스 수용 부위 또는 공여 부위의 돌연변이가 선택적 스플라이싱 이상을 유발하여 제8 엑손을 포함하는 아형(V0 및 V1)이 감소합니다. 그 결과 버시칸 내 글리코사미노글리칸 양이 크게 감소하여 콜라겐 미세섬유의 응집이 일어나고 유리체의 조기 액화가 초래됩니다. 액화된 유리체강에는 막상 및 삭상 혼탁물이 잔존하며, 이들이 적도부 망막 또는 변성 망막에 부착하여 견인을 유발합니다.

이러한 일련의 변화는 유리체 액화, 베일 형성, 망막 견인, 그리고 더 나아가 맥락망막 위축으로 이어지는 병태의 근본입니다. 완전 침투성을 보이므로 VCAN 돌연변이를 보유한 모든 개체는 어느 정도의 유리체 변성을 나타냅니다.

8. 참고문헌

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