A síndrome de Wagner é uma doença degenerativa retiniana hereditária caracterizada por liquefação do vítreo. Foi relatada pela primeira vez por Wagner em 1938. A causa é uma mutação no gene VCAN (CSPG2) que codifica o versican, um proteoglicano de sulfato de condroitina. Apresenta herança autossômica dominante com penetrância completa, ou seja, todos os pacientes com mutação no VCAN desenvolvem a doença em graus variados.
A prevalência estimada é inferior a 1 em 1.000.000 de pessoas, sendo uma doença muito rara, com apenas cerca de 100 casos relatados na literatura, incluindo casos familiares e esporádicos. Não há predileção étnica específica; foi relatada em diversas raças como europeia, asiática e africana. Não há sintomas extraoculares ou complicações sistêmicas.
A vitreorretinopatia erosiva (ERVR) autossômica dominante relatada por Brown et al. em 1994 foi descoberta como tendo a mesma causa genética da síndrome de Wagner. Além disso, como apresenta achados clínicos semelhantes ao tipo ocular limitado da síndrome de Stickler, foi considerada a mesma doença antes da identificação do gene.
Devido à herança autossômica dominante, a probabilidade de herdar a mutação VCAN de um dos pais afetados é de 50%. Se nenhuma mutação for encontrada em nenhum dos pais (mutação de novo), o risco para irmãos é baixo, mas ligeiramente maior que o da população geral devido à possibilidade de mosaicismo germinativo. O risco para os filhos de um indivíduo afetado é de 50%.
Os achados oculares na síndrome de Wagner são variados. Podem ser divididos em dois grupos principais.
Achados do vítreo
Vítreo opticamente vazio: Achado definitivo observado à lâmpada de fenda. Ocorre liquefação vítrea significativa com desaparecimento do fenômeno de Tyndall.
Cordões e véus vítreos avasculares: Opacidades membranosas e cordonais dentro do vítreo liquefeito, aderidas à retina equatorial.
Degeneração vítrea circunferencial avascular periférica: Padrão circunferencial de degeneração vítrea próximo ao equador.
Achados de fundo de olho e retina
Inversão do trajeto vascular no disco óptico: também chamada de papila invertida, é um achado característico da síndrome de Wagner.
Atrofia coriorretiniana progressiva: apresenta alterações variadas incluindo agregação de pigmento, bainhas vasculares, degeneração em treliça pigmentar e atrofia periférica.
Membrana epirretiniana e alterações tracionais: Na OCT, observa-se uma estrutura hiper-reflexiva semelhante a uma membrana aderida à fóvea (padrão diferente do DVP relacionado à idade).
Descolamento de retina: Ocorrem ambos os tipos: regmatogênico (DRR) e tracional. Alguns casos apresentam manchas exsudativas semelhantes à doença de Coats.
Sobre a frequência do descolamento de retina: Em um estudo de acompanhamento de uma família suíça, o DRR ocorreu em 14% (idade média de início 20 anos) e o descolamento tracional periférico em 25% de todos os olhos (55% em maiores de 45 anos). Em um estudo de uma família francesa, descolamento de retina foi encontrado em 9 de 12 pessoas, com idade mediana de início de 8 anos.
Achados raros incluem: esferofacia, fóvea ectópica, liquefação vítrea cintilante, atrofia do nervo óptico, vitreorretinopatia exsudativa e uveíte.
Significativamente maior em comparação com a população geral. No estudo da família suíça, 55% dos pacientes com mais de 45 anos apresentaram descolamento tracional periférico. Na família francesa, descolamento de retina ocorreu em 9 de 12 pessoas, com idade mediana de início de 8 anos. A frequência varia muito entre as famílias.
A causa da síndrome de Wagner é exclusivamente genética, não havendo outros fatores de risco conhecidos.
O gene VCAN está localizado no cromossomo 5q13-15 e codifica o versican, um proteoglicano da matriz extracelular. O versican possui quatro subtipos (V0-V3) dependendo da presença da sequência do éxon 7 ou 8. Na síndrome de Wagner, os subtipos que contêm o éxon 8 (V0 e V1) estão reduzidos de forma característica.
Todas as mutações patogênicas do VCAN relatadas são mutações nos sítios de splicing (aceptor ou doador) nos íntrons 7 e 8, causando anormalidades no splicing alternativo.
Muitos pacientes submetidos à avaliação da síndrome de Wagner chegam com histórico familiar estabelecido. Se o histórico familiar for positivo e houver achados clínicos correspondentes, o diagnóstico clínico é possível. Na ausência de histórico familiar, o teste genético auxilia no diagnóstico definitivo.
Os seguintes exames são utilizados para diagnóstico e avaliação:
| Exame | Achados / Objetivo |
|---|---|
| Eletrorretinografia de Campo Total | Redução da amplitude das ondas a e b (tanto no sistema de bastonetes quanto de cones) |
| Angiografia Fluoresceínica | Atrofia do EPR e perda de capilares coroidais |
| OCT / OCTA | Estrutura membranosa, afinamento retiniano, desaparecimento perivascular |
Para o diagnóstico definitivo, a análise da sequência dos sítios aceptores e doadores de splicing no íntron 7 e 8 do gene VCAN é o melhor primeiro passo. Amplificar a região de junção do íntron 7-éxon 8 ou éxon 8-íntron 8 por PCR e diagnosticar a alteração heterozigótica da sequência de bases (anormalidade de splicing). Como o versican também é expresso em leucócitos do sangue periférico, o RNA pode ser extraído do sangue e o diagnóstico de expressão reduzida do éxon 8 pode ser feito por PCR em tempo real. Se o teste alvo não estiver disponível, realiza-se a análise da sequência de todo o gene VCAN. Painéis multigênicos incluindo VCAN e genes de outras síndromes no diagnóstico diferencial também estão disponíveis.
A degeneração vítrea em véu é semelhante à vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR), síndrome de Stickler e síndrome de Goldmann-Favre. Quando a degeneração retiniana progride, torna-se difícil diferenciar de retinite pigmentosa e coroideremia. As principais doenças diferenciais são as seguintes:
Se a história familiar for positiva e houver achados clínicos característicos (vítreo opticamente vazio, atrofia coriorretiniana), o diagnóstico clínico é possível. Para confirmação, realiza-se teste genético para identificar mutações nos sítios de splicing do íntron 7 e 8 do gene VCAN. Devido à semelhança dos achados clínicos com o tipo ocular limitado da síndrome de Stickler, a diferenciação por teste genético é essencial.
Não há tratamento curativo (modificador da doença) estabelecido para a síndrome de Wagner. O tratamento é baseado em terapia sintomática de acordo com as condições complicadoras, sendo necessários exames oftalmológicos regulares por um especialista em vítreo-retina pelo menos uma vez por ano. Além disso, o encaminhamento a um geneticista clínico e conselheiro genético deve ser realizado.
Abordagem da Catarata
Cirurgia de catarata (implante de LIO): Realizada em catarata que causa comprometimento significativo. A extração extracapsular é recomendada para prevenir neovascularização da íris ou glaucoma neovascular.
Catarata secundária (PCO): Se ocorrer pós-operatoriamente, tratada com capsulotomia posterior a laser YAG.
Abordagem das Doenças da Retina
Rasgo retiniano (sem descolamento): Tratado com fotocoagulação a laser da retina ou crioterapia.
Descolamento de retina, tração macular, membrana epirretiniana: Vitrectomia (PPV) ou pneumopexia são indicadas. No descolamento tracional, é necessária remoção de membranas e aderências vítreo-retinianas, podendo exigir retinotomia.
Glaucoma: Sujeito a cirurgia.
As principais complicações da PPV para reparo de descolamento de retina incluem novos rasgos retinianos, vitreorretinopatia proliferativa (PVR) e buraco macular. Pacientes com rasgos recorrentes frequentemente necessitam de injeção de óleo de silicone ou gás.
O centro da patogênese da síndrome de Wagner é a anormalidade de splicing do gene VCAN, que altera a estrutura da versicana, causando liquefação precoce do vítreo.
O gene VCAN está localizado no cromossomo 5q13-15 e codifica a versicana, um grande proteoglicano da matriz extracelular. A versicana possui quatro subtipos (V0-V3) dependendo da presença ou ausência dos éxons 7 ou 8. Normalmente, a região de glicosaminoglicanos (GAG) da versicana inibe a adesão das fibrilas de colágeno, mantendo a natureza gelatinosa do vítreo.
Na síndrome de Wagner, mutações nos sítios aceptores/doadores de splicing dos íntrons 7 ou 8 causam splicing alternativo anormal, reduzindo os subtipos que contêm o éxon 8 (V0 e V1). Como resultado, a quantidade de glicosaminoglicanos na versicana diminui drasticamente, causando agregação das fibrilas de colágeno e liquefação precoce do vítreo. Opacidades membranosas e cordonais permanecem na cavidade vítrea liquefeita e aderem à retina equatorial ou degenerada, causando tração.
Essa sequência de alterações está na base da patogênese que leva à liquefação vítrea, formação de véu, tração retiniana e, subsequentemente, atrofia coriorretiniana. Devido à penetrância completa, todos os indivíduos com mutação no VCAN apresentam algum grau de degeneração vítrea.
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