Hội chứng Knobloch (Knobloch Syndrome; OMIM 267750) là một bệnh di truyền hiếm gặp được Knobloch và Layer báo cáo lần đầu vào năm 1971. Đặc trưng bởi ba dấu hiệu: cận thị nặng, thoái hóa dịch kính-võng mạc và khuyết xương chẩm, với tính đa dạng kiểu hình cao.
Gen gây bệnh là COL18A1 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể 21 (21q22.3), và đột biến lặn trên nhiễm sắc thể thường gây sản xuất collagen type XVIII bất thường 1). Đột biến gen gây rối loạn lan rộng trong phát triển mô mắt và thần kinh.
Về dịch tễ học, ít nhất 48 gia đình và 90 ca đã được báo cáo kể từ báo cáo đầu tiên, nhưng không có mối tương quan với nhóm dân tộc cụ thể nào, và được xác nhận rải rác ở nhiều nhóm dân tộc.
Tuân theo kiểu di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Cha mẹ chỉ mang một đột biến (người mang) thường không có triệu chứng, nhưng nguy cơ con của họ mắc hội chứng này là 25% (1/4).
Bất thường về mắt gặp ở tất cả bệnh nhân, và hầu hết khởi phát trước 1 tuổi.
Cận thị nặng (thường từ 10 đi-ốp trở lên) và thoái hóa dịch kính võng mạc là những dấu hiệu chính.
Hình ảnh đáy mắt
Teo hắc võng mạc: Các thay đổi teo hắc võng mạc lan rộng và nặng với sự nhìn thấy rõ các mạch máu hắc mạc.
Bất thường hoàng điểm: Tổn thương teo hoàng điểm dạng đục lỗ (punched out), giảm sản hoàng điểm, và u giả hoàng điểm.
Khác: Hẹp mạch máu võng mạc, nhợt nhạt gai thị, và đông đặc dịch kính dạng sợi trắng.
Hình ảnh đoạn trước
Bất thường mống mắt: Mống mắt nhẵn, không có hốc mống mắt (iris crypts), khuyết tật xuyên sáng mống mắt, và giãn đồng tử kém.
Bất thường thể thủy tinh: Bán trật thể thủy tinh, đục thể thủy tinh vùng cận nhân sau (đục thủy tinh thể), và tồn dư màng đồng tử.
Khác: Thoái hóa giác mạc dạng dải, glôcôm, và hội chứng phân tán sắc tố.
Điện sinh lý và Hình ảnh
Điện võng mạc: Quan sát thấy rối loạn chức năng tế bào hình nón và hình que.
OCT: Mất lõm trung tâm, mất cấu trúc võng mạc ngoài, võng mạc mỏng nghiêm trọng, và u giả coloboma điểm vàng.
FAF: Mô tả rõ hơn các vùng tổn thương biểu mô sắc tố võng mạc.
Khuyết xương chẩm là dấu hiệu thần kinh đặc trưng nhất. Một số ít trường hợp, chẩn đoán hình ảnh thần kinh cho thấy đa hồi nhỏ, nốt dưới màng não thất, và teo thùy nhộng tiểu não. Tổn thương hệ thần kinh trung ương có thể kèm theo chậm phát triển nhận thức.
Có thể được chẩn đoán trong một số trường hợp. Khuyết xương chẩm là dấu hiệu đặc trưng nhưng có thể không có. Chẩn đoán lâm sàng dựa trên sự kết hợp các dấu hiệu nhãn khoa đặc trưng (mống mắt nhẵn, lệch thể thủy tinh, thoái hóa dịch kính-võng mạc đặc trưng) và được xác nhận bằng xét nghiệm di truyền COL18A1.
Nguyên nhân của hội chứng Knobloch là đột biến lặn nhiễm sắc thể thường trên gen COL18A1 (21q22.3)1). Gen này chứa 43 exon và có ba đồng dạng khác nhau ở người. Ít nhất 20 thay đổi đa hình đã được xác định trong hội chứng này.
Ngoài ra, các nghiên cứu bổ sung cho thấy gen ADAMTS18 có thể là một locus gen gây bệnh mới trong hội chứng Knobloch.
Chẩn đoán hội chứng Knobloch dựa trên sự hiện diện của ba dấu hiệu sau:
Sự kết hợp giữa mống mắt nhẵn, lạc chỗ thể thủy tinh (ectopia lentis) và thoái hóa dịch kính võng mạc đặc trưng được cho là bệnh lý đặc hiệu (pathognomonic) cho hội chứng Knobloch. Ngay cả khi không có khuyết tật xương chẩm, chẩn đoán vẫn có thể thực hiện chỉ bằng khám mắt.
| Xét nghiệm | Kết quả chính |
|---|---|
| OCT | Mất lõm trung tâm, mất các lớp võng mạc ngoài, võng mạc mỏng |
| FAF | Hình ảnh vùng tổn thương biểu mô sắc tố võng mạc |
| Điện võng mạc | Rối loạn chức năng tế bào nón và que |
| Xét nghiệm di truyền | Xác nhận đột biến COL18A1 |
Để chẩn đoán xác định, việc xác nhận đột biến gen COL18A1 là hữu ích nhất. Ngoài ra, đánh giá hóa mô miễn dịch collagen type XVIII và đo endostatin bằng ELISA cũng được sử dụng trong chẩn đoán.
Cần phân biệt với các bệnh lý dịch kính võng mạc bẩm sinh khác.
| Tên bệnh | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Hội chứng Stickler | Thoái hóa quanh mạch dạng tia, không teo hoàng điểm, thị lực tốt, thiểu sản tầng giữa mặt |
| ADVIRC | Thoái hóa ngoại vi ranh giới rõ, bất thường đoạn trước, di truyền trội nhiễm sắc thể thường |
Điều trị hội chứng Knobloch dựa trên liệu pháp triệu chứng, nhằm giải quyết các triệu chứng riêng lẻ ở cả mắt và khuyết xương chẩm. Chưa có phương pháp điều trị căn nguyên.
Vì là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, cả cha và mẹ thường là người mang gen. Nguy cơ mỗi con mắc hội chứng này là 25%. Tư vấn di truyền cho bệnh nhân và gia đình là quan trọng.
Các bất thường về mắt nặng, tiến triển và không hồi phục, thường dẫn đến mù hai mắt. Tỷ lệ bong võng mạc gần như 100% ngay cả khi can thiệp phẫu thuật hoặc lạnh đông dự phòng. Bong võng mạc có xu hướng xảy ra vào cuối thập kỷ thứ hai của cuộc đời hoặc muộn hơn.
Các bất thường về mắt nặng, tiến triển và không hồi phục, thường dẫn đến mù hai mắt. Bong võng mạc xảy ra ở hầu hết các trường hợp và thường khó ngăn ngừa ngay cả khi can thiệp phẫu thuật. Chẩn đoán sớm và theo dõi nhãn khoa định kỳ rất quan trọng để duy trì chức năng thị giác.
Đột biến gen COL18A1 gây ra sản xuất bất thường hoặc thiếu hụt collagen loại XVIII1). Collagen loại XVIII phân bố rộng rãi trong nhiều mô mắt, bao gồm màng Bruch, bao thể thủy tinh, màng đáy mống mắt, thủy dịch, dịch kính và võng mạc.
Duy trì màng đáy
Vai trò cấu trúc: Duy trì tính toàn vẹn cấu trúc của màng đáy biểu mô (BM) trong các mô mắt.
Mô bị ảnh hưởng: Tham gia vào sự ổn định của nhiều cấu trúc mắt như màng Bruch, bao thể thủy tinh và màng đáy mống mắt.
Kiểm soát tạo mạch
Kháng tạo mạch: Endostatin, một mảnh đầu C, hoạt động như một chất ức chế mạnh mẽ sự tạo mạch.
Ý nghĩa lâm sàng: Thiếu hụt collagen loại XVIII làm suy yếu sự phát triển mạch máu bình thường của mắt và thần kinh.
Truyền tín hiệu
Tín hiệu Wnt/β: Tham gia vào con đường tín hiệu Wnt/β-catenin, kiểm soát sự phát triển thần kinh và mắt.
Ảnh hưởng đến phát triển: Rối loạn truyền tín hiệu được cho là gây ra khuyết tật xương chẩm và dị dạng mô mắt.
Đột biến COL18A1 dẫn đến mất tính toàn vẹn cấu trúc và chức năng của các mô mắt, gây ra các bệnh về mắt như cận thị nặng, thoái hóa dịch kính võng mạc và u giả màng bồ đào điểm vàng. Đồng thời, hỗ trợ cấu trúc của màng đáy trong phát triển mô thần kinh bị tổn hại, dẫn đến các phát hiện phẫu thuật thần kinh như khuyết tật xương chẩm và thoát vị não. Các đột biến ảnh hưởng đến protein nền ngoại bào, cấu trúc dịch kính và tái tạo củng mạc được cho là phá vỡ sự ổn định cơ sinh học của cực sau, gây ra kéo dài trục và cận thị nặng tiến triển1).
