A síndrome de Knobloch (Knobloch Syndrome; OMIM 267750) é uma doença genética rara descrita pela primeira vez por Knobloch e Layer em 1971. É caracterizada por três sinais: miopia alta, degeneração vitreorretiniana e defeitos do osso occipital, com alta variabilidade fenotípica.
O gene causador é o COL18A1 localizado no braço longo do cromossomo 21 (21q22.3), e mutações recessivas autossômicas causam produção anormal de colágeno tipo XVIII 1). As mutações genéticas causam distúrbios extensos no desenvolvimento dos tecidos oculares e nervosos.
Epidemiologicamente, pelo menos 48 famílias e 90 casos foram relatados desde o primeiro relato, mas não há correlação com nenhum grupo étnico específico, sendo confirmado esporadicamente em muitos grupos étnicos.
Segue um padrão de herança autossômico recessivo. Os pais que possuem apenas uma mutação (portadores) geralmente são assintomáticos, mas o risco de seu filho desenvolver a síndrome é de 25% (1 em 4).
Anormalidades oculares estão presentes em todos os pacientes, e a maioria se manifesta antes de 1 ano de idade.
Miopia elevada (geralmente 10 dioptrias ou mais) e degeneração vitreorretiniana são os principais achados.
Achados de Fundo de Olho
Atrofia coriorretiniana: Alterações atróficas coriorretinianas extensas e graves com visualização proeminente dos vasos coroidais.
Anormalidades maculares: Lesões atróficas maculares com aspecto perfurado (punched out), hipoplasia macular e pseudocoloboma macular.
Outros: Estreitamento dos vasos retinianos, palidez do disco óptico e condensação vítrea fibrosa branca.
Achados do Segmento Anterior
Anormalidades da íris: Íris lisa, ausência de criptas da íris, defeitos de transiluminação da íris e má dilatação pupilar.
Anormalidades do cristalino: Subluxação do cristalino, opacidade perinuclear posterior do cristalino (catarata) e resquícios de membrana pupilar.
Outros: Degeneração corneana em faixa, glaucoma e síndrome de dispersão pigmentar.
Eletrofisiologia e Imagem
Eletrorretinograma: Observa-se disfunção de cones e bastonetes.
OCT: Ausência da depressão foveal, perda da estrutura retiniana externa, afinamento retiniano grave e pseudocoloboma macular.
FAF: Delineia mais claramente as áreas de dano ao EPR.
O defeito occipital é o achado neurológico mais característico. Em alguns casos, a neuroimagem mostra polimicrogiria, nódulos subependimários e atrofia do vermis cerebelar. Lesões do SNC podem estar associadas a atraso no desenvolvimento cognitivo.
Pode ser diagnosticada em alguns casos. O defeito occipital é um achado característico, mas pode estar ausente. O diagnóstico clínico é possível pela combinação de achados oftalmológicos típicos (íris lisa, ectopia lentis, degeneração vitreorretiniana característica) e confirmado pelo teste genético do COL18A1.
A causa da síndrome de Knobloch são mutações autossômicas recessivas no gene COL18A1 (21q22.3)1). Esse gene contém 43 éxons e existem três isoformas diferentes em humanos. Pelo menos 20 alterações polimórficas foram identificadas nesta síndrome.
Além disso, estudos adicionais sugerem que o gene ADAMTS18 pode ser um novo locus genético causador na síndrome de Knobloch.
O diagnóstico da síndrome de Knobloch baseia-se na presença dos três sinais a seguir:
A combinação de íris lisa, ectopia lentis e degeneração vitreorretiniana característica é considerada patognomônica para a síndrome de Knobloch. Mesmo sem defeito do osso occipital, o diagnóstico pode ser possível apenas com exame oftalmológico.
| Exame | Principais Achados |
|---|---|
| OCT | Ausência da depressão foveal, perda das camadas externas da retina, afinamento retiniano |
| FAF | Imagem de áreas de dano ao EPR |
| Eletrorretinograma | Disfunção de cones e bastonetes |
| Teste genético | Confirmação da mutação COL18A1 |
Para o diagnóstico definitivo, a confirmação da mutação no gene COL18A1 é a mais útil. Além disso, a avaliação imuno-histoquímica do colágeno tipo XVIII e a medição de endostatina por ELISA também são usadas no diagnóstico.
É importante diferenciar de outras vitreorretinopatias congênitas.
| Nome da doença | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Síndrome de Stickler | Degeneração perivascular radial, sem atrofia macular, boa visão, hipoplasia de face média |
| ADVIRC | Degeneração periférica com bordas nítidas, anomalia de segmento anterior, autossômica dominante |
O tratamento da síndrome de Knobloch é baseado em terapia sintomática, visando lidar com os sintomas individuais tanto oculares quanto do defeito occipital. Não há tratamento curativo estabelecido.
Por ser uma doença autossômica recessiva, ambos os pais são frequentemente portadores. O risco de cada descendente desenvolver a síndrome é de 25%. O aconselhamento genético para pacientes afetados e suas famílias é importante.
As anormalidades oculares são graves, progressivas e irreversíveis, geralmente levando à cegueira bilateral. A incidência de descolamento de retina é quase universal, mesmo com intervenção cirúrgica ou criopexia profilática. O descolamento de retina tende a ocorrer no final da segunda década de vida ou mais tarde.
As anormalidades oculares são graves, progressivas e irreversíveis, geralmente levando à cegueira bilateral. O descolamento de retina ocorre em quase todos os casos e muitas vezes é difícil de prevenir mesmo com intervenção cirúrgica. O diagnóstico precoce e o acompanhamento oftalmológico regular são importantes para manter a função visual.
Mutações no gene COL18A1 causam produção anormal ou ausência de colágeno tipo XVIII1). O colágeno tipo XVIII está amplamente distribuído em muitos tecidos oculares, incluindo a membrana de Bruch, cápsula do cristalino, membrana basal da íris, humor aquoso, vítreo e retina.
Manutenção da Membrana Basal
Papel estrutural: Mantém a integridade estrutural da membrana basal epitelial (BM) nos tecidos oculares.
Tecidos afetados: Envolvido na estabilidade de muitas estruturas oculares, como membrana de Bruch, cápsula do cristalino e membrana basal da íris.
Controle da Angiogênese
Anti-angiogênese: A endostatina, um fragmento C-terminal, atua como um potente inibidor da angiogênese.
Significância clínica: A deficiência de colágeno tipo XVIII prejudica o desenvolvimento vascular normal do olho e do sistema nervoso.
Transdução de Sinal
Sinalização Wnt/β: Envolvido na via de sinalização Wnt/β-catenina, que controla o desenvolvimento neural e ocular.
Impacto no desenvolvimento: Acredita-se que a perturbação na transdução de sinal cause defeitos no osso occipital e malformações dos tecidos oculares.
Mutações no COL18A1 levam à perda da integridade estrutural e funcional dos tecidos oculares, resultando em doenças oculares como miopia alta, degeneração vitreorretiniana e pseudocoloboma macular. Simultaneamente, o suporte estrutural da membrana basal no desenvolvimento do tecido neural é comprometido, levando a achados neurocirúrgicos como defeitos no osso occipital e encefalocele. Acredita-se que mutações que afetam proteínas da matriz extracelular, estrutura vítrea e remodelamento escleral perturbem a estabilidade biomecânica do polo posterior, causando alongamento axial e miopia alta progressiva1).
