Le syndrome de Knobloch (OMIM 267750) est une maladie héréditaire rare décrite pour la première fois en 1971 par Knobloch et Layer. Il se caractérise par une triade : myopie forte, dégénérescence vitréorétinienne et défauts osseux occipitaux, avec une grande variabilité phénotypique.
Le gène responsable est COL18A1, situé sur le bras long du chromosome 21 (21q22.3). Des mutations autosomiques récessives entraînent une production anormale de collagène de type XVIII 1). Les mutations génétiques provoquent des perturbations étendues du développement des tissus oculaires et nerveux.
Sur le plan épidémiologique, au moins 48 familles et 90 cas ont été rapportés depuis la première description, sans corrélation avec un groupe ethnique particulier, et des cas sporadiques sont observés dans de nombreuses populations.
La transmission est autosomique récessive. Les parents porteurs d’une seule mutation (hétérozygotes) sont généralement asymptomatiques, mais le risque pour leur enfant de développer le syndrome est de 25 % (1 sur 4).
Des anomalies oculaires sont présentes chez tous les patients, et apparaissent souvent avant l’âge d’un an.
Une myopie forte (généralement ≥10 dioptries) et une dégénérescence vitréo-rétinienne sont les principales caractéristiques.
Signes du fond d'œil
Atrophie chorio-rétinienne : modifications atrophiques chorio-rétiniennes étendues et sévères avec visualisation marquée des vaisseaux choroïdiens.
Anomalies maculaires : lésions atrophiques maculaires à l’aspect perforé, hypoplasie maculaire, pseudo-colobome maculaire.
Autres : rétrécissement des vaisseaux rétiniens, pâleur de la papille optique, condensation vitréenne fibreuse blanche.
Signes du segment antérieur
Anomalies iriennes : iris lisse, absence de cryptes iriennes, défaut de transillumination irienne, mauvaise dilatation pupillaire.
Anomalies du cristallin : subluxation du cristallin, opacité cristallinienne périnucléaire postérieure (cataracte), persistance de la membrane pupillaire.
Autres : dégénérescence cornéenne en bande, glaucome, syndrome de dispersion pigmentaire.
Électrophysiologie et imagerie
L’absence d’os occipital est le signe neurologique le plus caractéristique. Dans de rares cas, l’imagerie neuroradiologique révèle une polymicrogyrie, des nodules sous-épendymaires et une atrophie du vermis cérébelleux. La présence de lésions du SNC peut s’accompagner d’un retard du développement cognitif.
Il peut être diagnostiqué dans certains cas. L’absence d’os occipital est un signe caractéristique, mais elle peut être absente. La combinaison de signes ophtalmologiques typiques (iris lisse, ectopie du cristallin, dégénérescence vitréorétinienne caractéristique) permet un diagnostic clinique, confirmé par le test génétique du gène COL18A1.
La cause du syndrome de Knobloch est une mutation autosomique récessive du gène COL18A1 (21q22.3)1). Ce gène contient 43 exons et code trois isoformes différentes chez l’homme. Au moins 20 variations polymorphes ont été identifiées dans ce syndrome.
De plus, des études supplémentaires suggèrent que le gène ADAMTS18 est un nouveau locus génétique causal dans le syndrome de Knobloch.
Le diagnostic du syndrome de Knobloch repose sur la présence des trois signes suivants :
La combinaison d’un iris lisse, d’une ectopie du cristallin et d’une dégénérescence vitréo-rétinienne caractéristique est considérée comme pathognomonique du syndrome de Knobloch. Même en l’absence d’anomalie de l’os occipital, le diagnostic peut parfois être posé par le seul examen ophtalmologique.
| Examen | Principales observations |
|---|---|
| OCT | Disparition de la dépression fovéolaire, perte des couches rétiniennes externes, amincissement rétinien |
| FAF | Visualisation des zones de lésion de l’EPR |
| Électrorétinogramme | Dysfonction des cônes et bâtonnets |
| Test génétique | Confirmation de la mutation COL18A1 |
La confirmation d’une mutation du gène COL18A1 est la plus utile pour le diagnostic définitif. L’évaluation immunohistochimique du collagène de type XVIII et le dosage de l’endostatine par ELISA sont également utilisés pour le diagnostic.
Il est important de différencier des autres vitréorétinopathies congénitales.
| Maladie | Points de différenciation |
|---|---|
| Syndrome de Stickler | Dégénérescence radiaire périvasculaire, pas d’atrophie maculaire, bonne acuité visuelle, hypoplasie médio-faciale |
| ADVIRC | Dégénérescence périphérique à limites nettes, anomalie du segment antérieur, autosomique dominant |
Le traitement du syndrome de Knobloch est essentiellement symptomatique, visant à gérer les symptômes individuels tant oculaires que ceux liés au défaut osseux occipital. Aucun traitement curatif n’est établi.
Étant une maladie autosomique récessive, les deux parents sont souvent porteurs. Le risque pour chaque enfant de développer le syndrome est de 25 %. Le conseil génétique pour les patients et leurs familles est important.
Les anomalies oculaires sont sévères, progressives et irréversibles, conduisant généralement à une cécité bilatérale. L’incidence du décollement de la rétine est quasi constante malgré une intervention chirurgicale ou une cryothérapie prophylactique. Le décollement de la rétine tend à survenir à la fin de la deuxième décennie ou plus tard.
Les anomalies oculaires sont sévères, progressives et irréversibles, conduisant généralement à une cécité bilatérale. Le décollement de la rétine survient dans presque tous les cas et est souvent difficile à prévenir même par intervention chirurgicale. Un diagnostic précoce et un suivi ophtalmologique régulier sont importants pour maintenir la fonction visuelle.
Les mutations du gène COL18A1 entraînent une production anormale ou une absence de collagène de type XVIII1). Le collagène de type XVIII est largement distribué dans de nombreux tissus oculaires, notamment la membrane de Bruch, le cristallin, la membrane basale de l’iris, l’humeur aqueuse, le vitré et la rétine.
Maintien de la membrane basale
Rôle structurel : Maintient l’intégrité structurelle de la membrane basale épithéliale (MB) des tissus oculaires.
Tissus affectés : Impliqué dans la stabilité de nombreuses structures oculaires telles que la membrane de Bruch, le cristallin et la membrane basale de l’iris.
Régulation de l'angiogenèse
Anti-angiogenèse : Le fragment C-terminal, l’endostatine, agit comme un puissant inhibiteur de l’angiogenèse.
Signification clinique : L’absence de collagène de type XVIII perturbe le développement normal des vaisseaux oculaires et nerveux.
Transmission du signal
Signal Wnt/β : Impliqué dans la voie de signalisation Wnt/β-caténine, régulant le développement nerveux et oculaire.
Impact sur le développement : On pense que les perturbations de la signalisation entraînent des défauts de l’os occipital et des anomalies de la formation des tissus oculaires.
Les mutations de COL18A1 entraînent une perte d’intégrité structurelle et fonctionnelle des tissus oculaires, provoquant des pathologies oculaires telles que la myopie forte, la dégénérescence vitréo-rétinienne et le pseudo-colobome maculaire. Simultanément, le soutien structurel de la membrane basale dans le développement du tissu nerveux est altéré, entraînant des signes neurochirurgicaux tels que des défauts de l’os occipital et des encéphalocèles. On pense que les mutations affectant les protéines de la matrice extracellulaire, la structure du vitré et le remodelage scléral perturbent la stabilité biomécanique du pôle postérieur, conduisant à un allongement axial et à une myopie forte progressive1).
