As doenças oculares relacionadas ao ADAMTSL4 são um grupo de doenças oculares hereditárias causadas por mutações no gene ADAMTSL4. Os principais fenótipos clínicos são:
Esta doença geralmente é bilateral, mas frequentemente se apresenta de forma assimétrica. Geralmente não é acompanhada de anormalidades esqueléticas ou cardiovasculares sistêmicas, e os sintomas oculares aparecem isoladamente, o que é um ponto importante de diferenciação da síndrome de Marfan.
Mutações no gene ADAMTSL4 são conhecidas como a segunda causa mais comum de luxação isolada do cristalino após mutações no FBN11). Em um estudo de coorte chinês (175 casos), mutações no ADAMTSL4 foram detectadas em 19,2% dos casos de luxação isolada do cristalino1).
A prevalência exata é desconhecida, mas estudos de coorte em todo o mundo relataram casos em várias etnias. Mutações patogênicas específicas aparecem com alta frequência dentro de populações étnicas devido ao efeito fundador (founder effect).
Abaixo estão as mutações fundadoras típicas e suas frequências.
c.767_786del (deleção de 20 bases no éxon 6): Mais frequente em populações europeias. Na Noruega, a frequência de homozigotos é estimada em 1:16.0002)
c.2663G>A (judeus bucaranos): Frequência de portadores 1:48, frequência de luxação congênita bilateral do cristalino estimada em cerca de 1:9.000 1)
c.767_786del (Amish-Menonita de Ohio): Frequência de portadores 1:542)
QA doença ocular relacionada ao ADAMTSL4 não está associada a doença sistêmica?
A
Em princípio, apenas os sintomas oculares se manifestam, sem anormalidades esqueléticas ou cardiovasculares sistêmicas. No entanto, foram relatados 3 casos associados à craniossinostose e, embora raro, a possibilidade de envolvimento esquelético sistêmico não está completamente excluída. Diferentemente da síndrome de Marfan, não há necessidade de consultas regulares ao cardiologista.
Pacientes com doenças oculares relacionadas ao ADAMTSL4 geralmente procuram atendimento em idade jovem (mediana de diagnóstico de 2 a 3 anos) devido aos seguintes sintomas 1).
Baixa visão ou atraso no desenvolvimento visual: Frequentemente percebido pelos pais em bebês
Miopia elevada: Erro refrativo devido à esferofacia e alongamento axial
Diplopia monocular: Ocorre quando o cristalino está parcialmente dentro da área pupilar
Estrabismo: Manifesta-se em lactentes devido à diferença no desenvolvimento visual entre os olhos
Dificuldade para leitura e trabalho de perto: Pode ser observada em crianças em idade escolar
Em casos iniciais e leves, a doença pode ser assintomática e descoberta incidentalmente durante exame de correção refrativa.
Os achados do segmento anterior variam de leves a graves e podem ser assimétricos entre os olhos.
Cristalino e Zônula de Zinn
Luxação do cristalino: A direção do desvio é variável. Diferentemente da homocistinúria (inferior nasal) e da síndrome de Marfan (superior temporal), não apresenta uma direção fixa.
Zônulas de Zinn alongadas: Diferentemente da deficiência zonular na homocistinúria, as zônulas enfraquecidas rompem-se na porção média.
Microesferofacia (microspherophakia): O cristalino torna-se esférico devido à perda da tração zonular. Causa miopia elevada.
Facodonese (phacodonesis): O cristalino vibra durante os movimentos oculares.
Íris e Segmento Anterior
Corectopia (corectopia): Deslocamento da íris e da pupila. Característica do fenótipo de luxação pupilar do cristalino.
Membrana pupilar persistente (persistent pupillary membrane): Frequentemente observada em casos de luxação do cristalino pupilar.
Defeitos de transiluminação da íris (iris transillumination defects): Defeitos de pigmento na transiluminação da íris.
Falha na dilatação pupilar: Observada em casos de luxação do cristalino pupilar.
Os achados do segmento posterior são relativamente raros, mas complicações importantes incluem:
Alongamento do comprimento axial: O comprimento axial médio em 9 pacientes com luxação isolada do cristalino foi de 27,54 mm (normal 20-23 mm), significativamente alongado.
Degeneração em treliça (lattice degeneration): Ocorre na retina periférica associada à miopia alta2)
Aumento da pressão intraocular e glaucoma: secundário a deslocamento do cristalino, alterações pós-operatórias ou anomalias do ângulo da câmara anterior
Descolamento de retina: o alongamento axial e a degeneração em treliça são fatores de risco 2)
QQuais problemas o alongamento axial causa?
A
O alongamento axial não apenas causa miopia alta, mas também aumenta o risco de descolamento de retina por meio de degeneração em treliça e afinamento retiniano. O descolamento de retina é relatado com maior frequência em pacientes com mutação ADAMTSL4 em comparação com a população geral, tornando importante o exame de fundo de olho com dilatação pupilar regular 2).
O gene ADAMTSL4 está localizado no cromossomo 1q21.2 e contém 17 éxons codificadores. O padrão de herança das mutações patogênicas é autossômico recessivo, onde ambos os pais são portadores heterozigotos assintomáticos.
Mais de 13 mutações patogênicas foram relatadas até o momento. Os tipos de mutações incluem:
Mutações de deslocamento de quadro e mutações sem sentido: Produzem um códon de parada prematuro, resultando em uma proteína ADAMTSL4 truncada.
Mutações de sentido trocado: Como c.2237G>A (p.Arg746His), c.2594G>A (p.Arg865His), c.2663G>A (p.Arg888His), entre outras.
A mutação mais comum é uma deleção de 20 pares de bases no éxon 6 (c.767_786del), representando 58% dos casos conhecidos em populações europeias 2). Na coorte chinesa de Guo, 87,5% das mutações no ADAMTSL4 eram mutações heterozigóticas compostas 1).
Portadores heterozigotos não apresentam luxação do cristalino, sendo necessária a perda de função de ambos os alelos (homozigose ou heterozigose composta) para o desenvolvimento da doença.
QSe uma criança é afetada, os irmãos também precisam ser testados?
A
Como a herança é autossômica recessiva, os irmãos nascidos dos mesmos pais de uma criança afetada têm 25% de chance de ter a mesma mutação. O teste genético, mesmo sem sintomas, pode detectar precocemente irmãos com mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas. O diagnóstico precoce permite iniciar o tratamento da ambliopia no momento adequado, melhorando o prognóstico visual.
O diagnóstico é feito combinando história clínica, história familiar e exames oftalmológicos detalhados. Os seguintes exames são necessários.
Exame com lâmpada de fenda (sob midríase): Avaliar o grau e a direção do deslocamento do cristalino, o estado das zônulas e a presença de membrana pupilar residual.
Exame de fundo de olho (sob midríase): Excluir anormalidades do segmento posterior (degeneração em treliça, descolamento de retina, alterações do epitélio pigmentar da retina).
Medição do comprimento axial e refração: Avaliação de miopia alta.
Medição da pressão intraocular: Confirmação de glaucoma comórbido (o aumento da espessura corneana central pode superestimar o valor medido).
Microscopia ultrassônica de biomicroscopia (UBM): Confirmação do deslocamento do cristalino, especialmente útil para avaliar luxação para a câmara anterior2).
Avaliação sistêmica: Avaliação dos sistemas cardiovascular e esquelético (para excluir outras doenças)
Para o diagnóstico definitivo, é necessário um teste genético para identificar a mutação patogênica ADAMTSL4. As seguintes estratégias de teste estão disponíveis.
Análise de mutação alvo: Custo-efetiva em populações específicas com efeito fundador conhecido
Teste de gene único ou painel multigênico: Quando a suspeita clínica é forte
Sequenciamento do exoma completo (WES) ou sequenciamento do genoma completo: Quando o painel não fornece diagnóstico
O painel de sequenciamento de nova geração (NGS) que inclui múltiplos genes relacionados à ectopia lentis tem alta taxa de diagnóstico; em um estudo com 24 casos, a causa genética foi identificada em 67% (16/24 casos)1). Há também relatos de que a combinação de testes genéticos e dados clínicos aumentou a taxa de diagnóstico de 19,43% para 40,57%1).
Após a confirmação do probando, recomenda-se o teste em cascata para a família.
É importante diferenciar doenças hereditárias que têm a luxação do cristalino como principal manifestação. Abaixo está uma comparação das três principais doenças.
A síndrome de Marfan, assim como a mutação ADAMTSL4, tem como base a disfunção da fibrilina-1, mas difere por ser autossômica dominante, com 75% dos pacientes tendo um progenitor afetado, e por apresentar anormalidades sistêmicas cardiovasculares e esqueléticas. Na homocistinúria, ocorre um distúrbio na formação inicial da zônula ciliar devido ao aumento da homocisteína plasmática, resultando em zônulas ausentes ou fragmentadas, curtas e desorganizadas, o que pode ser diferenciado da mutação ADAMTSL4, onde as zônulas de Zinn se alongam e rompem na porção média ao exame com lâmpada de fenda.
Em casos leves, a cirurgia não é realizada; prioriza-se o manejo óptico e o tratamento da ambliopia.
Correção refrativa com óculos: Se o deslocamento do cristalino for leve e a acuidade visual corrigida for boa, realizar observação
Correção refrativa com lentes de contato: Para afacia ou erros refrativos elevados
Tratamento de ambliopia (oclusão do olho bom): Prioridade máxima em crianças em desenvolvimento visual. Início precoce é importante em casos com diferença significativa entre os olhos
Midriáticos: Tratamento de emergência para bloqueio pupilar devido à luxação do cristalino para a câmara anterior (mióticos são contraindicados)
Em casos avançados, ocorre astigmatismo irregular de difícil correção, sendo a observação essencial.
Deficiência visual devido ao desvio ou deformação do cristalino (dificuldade de correção refrativa)
Progressão do desvio do cristalino
Crise de glaucoma
Extração do Cristalino
Facoemulsificação com vitrectomia anterior: Procedimento cirúrgico comum. O cristalino é removido juntamente com o vítreo anterior.
Vitrectomia posterior (PPV) + lensectomia: Procedimento realizado por cirurgião de vítreo. Vantagem de poder realizar endolaser simultaneamente para degeneração lattice associada2).
Lente Intraocular (LIO)
Implante secundário de LIO com sutura escleral: Quando não há suporte capsular suficiente, utiliza-se LIO suturada à esclera. Sutura com fio PTFE 8-0 foi relatada2).
Decisão baseada na idade: Em crianças pequenas, o paciente permanece afácico, e uma LIO secundária é considerada posteriormente. Em adultos jovens, o implante primário de LIO também é uma opção2).
Na série de 4 casos relatada por Chiang et al., a acuidade visual pós-operatória nos casos cirúrgicos (3 casos) foi boa, variando de 20/20 a 20/60 no olho não amblíope 2). O caso assintomático (1 caso) foi apenas observado e manteve acuidade visual de 20/25 2).
Após a cirurgia, é necessário acompanhamento de longo prazo e monitoramento contínuo de complicações como glaucoma e descolamento de retina. É especialmente importante continuar o tratamento da ambliopia e a correção refrativa após a cirurgia.
QSão necessárias consultas regulares após a cirurgia?
A
Consultas regulares após a cirurgia são essenciais. Em crianças, é necessário continuar o tratamento de ambliopia, ajustar a correção refrativa e gerenciar a pressão intraocular. A longo prazo, o monitoramento de complicações como glaucoma, descolamento de retina e deslocamento da lente intraocular também é importante 2). Recomenda-se acompanhamento oftalmológico ao longo da vida.
A família ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs) inclui 19 metaloproteinases e 7 glicoproteínas semelhantes a ADAMTS (ADAMTSL). ADAMTSL4 é secretada como uma glicoproteína sem domínio protease na matriz extracelular (MEC), e é expressa no olho no corpo ciliar, coroide e epitélio pigmentar da retina1).
Interação com a fibrilina-1: ADAMTSL4 promove a secreção, montagem e formação de microfibrilas de fibrilina-1. Experimentos de cultura celular confirmaram que a presença de ADAMTSL4 aumenta a área de deposição de fibrilina-1 e a intensidade do sinal de imunofluorescência1).
Enfraquecimento da zônula ciliar e luxação do cristalino
A zônula ciliar (zônula de Zinn) do olho é um anel de fibras extracelulares composto principalmente por microfibrilas de fibrilina, responsável por suspender o cristalino na fossa do cristalino. Acredita-se que a mutação do ADAMTSL4 desencadeie a seguinte cascata:
Perda de função da proteína ADAMTSL4
Comprometimento da montagem das microfibrilas de fibrilina-1
Redução da resistência mecânica da zônula ciliar
Distensão e ruptura na porção média das zônulas
Deslocamento do cristalino (luxação do cristalino)
Na homocistinúria, há defeito das zônulas devido à formação inicial prejudicada, enquanto nesta doença, as zônulas formadas se rompem devido à resistência à tração insuficiente, diferindo na patogênese.
Em experimentos com camundongos de Collin (camundongos knockout Adamtsl4-/-), observou-se a separação das zônulas do cristalino e a desdiferenciação do epitélio pigmentar da retina, e a gravidade do fenótipo do epitélio pigmentar da retina correlacionou-se com o alongamento do comprimento axial1).
Quando a tração das zônulas ciliares desaparece, o cristalino liberto torna-se mais esférico (cristalino esférico), causando miopia elevada de origem lenticular. O desfoque da imagem devido ao deslocamento do cristalino promove o alongamento do eixo axial, formando um ciclo vicioso que leva a mais erros refrativos. Durante esse processo, também ocorre astigmatismo elevado devido à forma irregular do cristalino.
O mecanismo patológico da deformidade da íris no fenótipo de luxação do cristalino pupilar ainda é amplamente desconhecido, mas a alta frequência de membrana pupilar persistente sugere um componente de anomalia do desenvolvimento congênito.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
Estratégias diagnósticas que combinam painéis de sequenciamento de próxima geração com dados clínicos estão em desenvolvimento.
Chen TH et al. em uma coorte chinesa (175 casos) relataram que uma estratégia diagnóstica combinando resultados genéticos e dados clínicos aumentou a taxa de diagnóstico de 19,43% para 40,57%1). A estratégia de sequenciamento de próxima geração baseada em painel é considerada um método de alta precisão para diagnóstico genético mesmo em fenótipos complexos.
Triagem de Populações Específicas e Estudos de Efeito Fundador
Uma série de casos da comunidade Amish-Menonita em Ohio sugere um efeito fundador para luxação do cristalino associada ao ADAMTSL4 nesta população2). A análise de 5 famílias norueguesas mostrou que a mutação c.767_786del remonta a um ancestral comum há mais de 150 gerações (mais de 4000 anos)2), e a utilidade da triagem genética populacional é debatida.
Chiang et al. estimaram a frequência de portadores na comunidade Amish-Menonita de Ohio em 1:54 e relataram a significância clínica do efeito fundador nos padrões de diagnóstico e manejo da luxação isolada do cristalino nesta população2).
Otimização do Momento e da Técnica de Implante de Lente Intraocular Secundária
A idade ideal para o implante secundário de lente intraocular em crianças ainda é debatida. A pesquisa também continua sobre a seleção de lentes para casos com suporte zonular insuficiente.
No relatório de Chiang et al., uma abordagem cirúrgica dependente da idade foi adotada: um paciente jovem adulto (17 anos) recebeu implante secundário de lente intraocular com sutura escleral (fio Gore-Tex 8-0), enquanto os pacientes mais jovens (2 e 7 anos) permaneceram afácicos 2). A fixação intraescleral sem sutura pode não ser recomendada em pacientes muito jovens devido ao desenvolvimento escleral.
A via de formação de microfibrilas de fibrilina associada à função do ADAMTSL4 está sendo estudada como um alvo potencial para terapia de reposição gênica ou terapia alvo molecular no futuro, mas ainda há muitos desafios antes da aplicação clínica em humanos.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
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