ADAMTSL4 ile ilişkili göz hastalıkları, ADAMTSL4 genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan kalıtsal göz hastalıklarının genel adıdır. Başlıca klinik fenotipler aşağıda gösterilmiştir.
Bu hastalık genellikle iki taraflıdır ancak sıklıkla asimetrik seyreder. Sistemik iskelet ve kardiyovasküler anormallikler genellikle eşlik etmez; göz bulgularının tek başına ortaya çıkması, Marfan sendromundan önemli bir ayırıcı tanı noktasıdır.
ADAMTSL4 gen mutasyonu, FBN1 mutasyonundan sonra izole lens dislokasyonunun ikinci en sık nedeni olarak bilinir1). Çinli kohort çalışmasında (175 vaka), izole lens dislokasyonu olgularının %19,2’sinde ADAMTSL4 mutasyonu saptanmıştır1).
Kesin prevalans bilinmemekle birlikte, dünya genelinde yapılan kohort çalışmaları farklı etnik gruplarda vakalar bildirmiştir. Belirli patojenik varyantlar, etnik popülasyonlarda kurucu etkisi (founder effect) nedeniyle yüksek sıklıkta ortaya çıkar.
Tipik kurucu varyantlar ve sıklıkları aşağıda gösterilmiştir.
Prensip olarak sadece göz belirtileriyle ortaya çıkar ve sistemik iskelet veya kardiyovasküler anormallikler görülmez. Ancak, kraniyosinostoz ile ilişkili 3 vaka bildirilmiştir ve nadir de olsa sistemik iskelet tutulumu olasılığı tamamen dışlanmamıştır. Marfan sendromundan farklı olarak, düzenli kardiyoloji takibi gerekli değildir.
ADAMTSL4 ile ilişkili göz hastalığı olan hastalar genellikle genç yaşta (tanı anında medyan 2-3 yaş) aşağıdaki belirtilerle başvururlar 1).
Erken ve hafif vakalarda asemptomatik seyreder ve refraksiyon düzeltmesi sırasında tesadüfen keşfedilebilir.
Ön segment bulguları hafiften şiddetliye kadar değişir ve iki göz arasında asimetri gösterebilir.
Lens-Zonüller
Lens dislokasyonu: Yer değiştirme yönü belirsizdir. Homosistinüri (alt burun tarafı) veya Marfan sendromunun (üst kulak tarafı) aksine sabit bir yön göstermez.
Uzamış zonüller: Homosistinürideki zonül defektinden farklı olarak, zayıflamış zonüllerin orta kısımdan kopması karakteristiktir.
Mikrosferofaki: Zonüllerin çekiminin kaybolmasıyla lens küresel hale gelir. Yüksek miyopiye neden olur.
Fakodonez: Göz hareketleri sırasında lensin titremesidir.
İris ve ön segment
Korektopi (corectopia): İris ve pupilla yer değiştirmesi. Lens-pupil dislokasyonu fenotipinin özelliği.
Kalıcı pupiller membran (persistent pupillary membrane): Lens-pupil dislokasyonu olgularında sık görülür.
İris transillüminasyon defektleri: İrisin transillüminasyonunda pigment kaybı.
Midriyazis yetersizliği: Lens-pupil dislokasyonu olgularında görülür.
Arka segment bulguları nispeten azdır, ancak önemli komplikasyonlar şunlardır:
Aksiyel uzunluğun uzaması yalnızca yüksek miyopinin doğrudan nedeni olmakla kalmaz, aynı zamanda lattes dejenerasyon ve retina incelmesi yoluyla retina dekolmanı riskini artırır. ADAMTSL4 mutasyonu olan hastalarda genel popülasyona kıyasla daha yüksek oranda retina dekolmanı bildirilmiştir; bu nedenle düzenli dilatasyonlu fundus muayenesi önemlidir2).
ADAMTSL4 geni, 1. kromozomun 1q21.2 bölgesinde yer alır ve 17 kodlayıcı ekzon içerir. Hastalığa neden olan mutasyonların kalıtım şekli otozomal resesiftir (AR); ebeveynler semptom göstermeyen heterozigot taşıyıcılardır.
Bugüne kadar 13’ten fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir. Mutasyon türleri şunları içerir:
En sık görülen mutasyon, ekzon 6’daki 20 baz çifti delesyonudur (c.767_786del) ve Avrupa kökenli popülasyonda bilinen vakaların %58’ini oluşturur2). Guo ve arkadaşlarının Çinli kohortunda, ADAMTSL4 mutasyonlarının %87,5’i bileşik heterozigot mutasyonlardı1).
Heterozigot taşıyıcılarda lens dislokasyonu görülmez; her iki alelde fonksiyon kaybı (homozigot veya bileşik heterozigot) hastalığın ortaya çıkması için gereklidir.
Otozomal resesif kalıtım nedeniyle, hasta çocukla aynı ebeveynlerden doğan kardeşlerin %25 olasılıkla aynı mutasyonu taşıması söz konusudur. Özellikle semptom göstermeyen kardeşlerde genetik test ile homozigot veya bileşik heterozigot mutasyonlar erken tespit edilebilir. Erken tanı, ambliyopi tedavisinin uygun zamanda başlatılmasını sağlayarak görsel prognozun iyileşmesine katkıda bulunur.
Tanı, tıbbi öykü, aile öyküsü ve ayrıntılı göz muayenelerinin bir kombinasyonu ile konur. Aşağıdaki testler gereklidir.
Kesin tanı için patojenik ADAMTSL4 varyantını tanımlayan genetik test gereklidir. Aşağıdaki test stratejileri kullanılabilir.
Ektopia lentis ile ilişkili birden fazla geni içeren yeni nesil dizileme (NGS) paneli yüksek tanı oranına sahiptir ve 24 hastayı içeren bir çalışmada %67’sinde (16/24) genetik neden belirlenmiştir1). Genetik test ile klinik verilerin birleştirilmesinin tanı oranını %19.43’ten %40.57’ye yükselttiği bildirilmiştir1).
İndeks vakanın tanısı konulduktan sonra aileye kaskad testi önerilir.
Lens dislokasyonu ile karakterize kalıtsal hastalıklardan ayırıcı tanı önemlidir. Başlıca üç hastalığın karşılaştırması aşağıda gösterilmiştir.
| Özellik | ADAMTSL4 ile İlişkili | Marfan Sendromu | Homosistinüri |
|---|---|---|---|
| Kalıtım şekli | Otozomal resesif | Otozomal dominant | Otozomal resesif |
| Tanı yaşı | 2-3 yaş | 19 yaş (ortanca) | Yenidoğan-bebek |
| Çıkık yönü | Belirsiz | Üst kulak tarafı (çok) | Alt burun tarafı ve ön |
| Sistemik bulgular | Prensip olarak yok | Kardiyovasküler ve iskelet anormallikleri | Gelişim geriliği, tromboz |
Marfan sendromu, ADAMTSL4 mutasyonu gibi fibrilin-1 fonksiyon bozukluğuna dayanır, ancak otozomal dominant kalıtım gösterir ve hastaların %75’inde etkilenmiş bir ebeveyn bulunur; ayrıca kardiyovasküler ve iskelet sisteminde sistemik anormallikler eşlik eder. Homosistinüride, plazma homosistein yüksekliğine bağlı siliyer zonüllerin erken gelişim bozukluğu oluşur ve zonüller kaybolur veya kısa, düzensiz kalıntılar haline gelir; bu, zonüllerin uzayıp orta kısmından koptuğu ADAMTSL4 mutasyonundan yarık lamba bulgularıyla ayırt edilebilir.
Diğer ayırıcı tanılar: Weill-Marchesani sendromu (ADAMTS17 mutasyonu), Traboulsi sendromu, Knobloch sendromu, Cohen sendromu, Loeys-Dietz sendromu vb.
Tedavi stratejisi, lens subluksasyonunun derecesine, görsel fonksiyon üzerindeki etkisine ve hastanın yaşına göre belirlenir.
Hafif vakalarda cerrahi yapılmaz, optik yönetim ve ambliyopi tedavisi önceliklidir.
İlerlemiş vakalarda kırma kusurunu düzeltmeyi zorlaştıran düzensiz astigmatizma gelişebileceğinden takip zorunludur.
Aşağıdaki durumlarda cerrahi endikasyonu vardır.
Lens çıkarılması
Lens ve ön vitrektomi: Yaygın cerrahi yöntem. Lens ile birlikte ön vitreusun çıkarılması.
Vitrektomi (PPV) + Lensektomi: Vitreus cerrahı tarafından gerçekleştirilen prosedür. Eşlik eden lattice dejenerasyonu için aynı anda endolazer uygulama avantajı vardır2).
Göz İçi Lens (GİL)
Sekonder göz içi lens sütürasyonu: Yeterli kapsül desteği olmadığında skleral fiksasyonlu göz içi lens kullanılır. 8-0 PTFE sütür ile sütürasyon rapor edilmiştir2).
Yaşa bağlı karar: Çocukluk döneminde düşük yaş grubunda afak bırakılır ve daha sonra sekonder göz içi lens değerlendirilir. Genç erişkinlerde primer göz içi lens yerleştirilmesi de bir seçenektir2).
Chiang ve arkadaşlarının bildirdiği 4 olguluk seride, ameliyat edilen gözlerde (3 olgu) ameliyat sonrası görme keskinliği, ambliyop olmayan gözde 20/20 ila 20/60 arasında iyi sonuçlar elde edilmiştir2). Asemptomatik bir olguda ise sadece takip ile 20/25 görme keskinliği korunmuştur2).
Ameliyat sonrası uzun süreli takip gereklidir; glokom, retina dekolmanı gibi komplikasyonlar sürekli izlenmelidir. Özellikle ameliyat sonrası ambliyopi tedavisine ve refraksiyon düzeltmesine devam edilmesi önemlidir.
Ameliyat sonrası düzenli kontroller zorunludur. Çocuklarda ambliyopi tedavisinin sürdürülmesi, refraktif düzeltmenin ayarlanması ve göz içi basıncının yönetimi gereklidir. Uzun vadede glokom, retina dekolmanı ve göz içi lens kayması gibi komplikasyonların izlenmesi de önemlidir2). Yaşam boyu göz bakımı önerilir.
ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs) ailesi 19 metaloproteaz ve 7 ADAMTS benzeri (ADAMTSL) glikoprotein içerir. ADAMTSL4, proteaz alanından yoksun bir glikoprotein olarak hücre dışı matrikse (ECM) salgılanır ve göz içinde siliyer cisim, koroid ve retina pigment epitelinde eksprese edilir1).
Fibrilin-1 ile etkileşim: ADAMTSL4, fibrilin-1’in salgılanmasını, yapılanmasını ve mikrofibril oluşumunu destekler. Hücre kültürü deneylerinde, ADAMTSL4 varlığında fibrilin-1 birikim alanı ve immünfloresan sinyal yoğunluğunun arttığı doğrulanmıştır1).
Gözdeki zonüller (siliyer zonüller), esas olarak fibrilin mikrofibrillerinden oluşan hücre dışı lif halkasıdır ve lensi fossa lentis içinde asılı tutar. ADAMTSL4 mutasyonunun aşağıdaki zincirleme olaylara yol açtığı düşünülmektedir.
Homosistinüride, zonüllerin erken oluşum bozukluğu nedeniyle eksik olmasına karşın, bu hastalıkta oluşan zonüllerin çekme dayanımı yetersizliğinden kopması farklı bir patolojidir.
Collin ve arkadaşlarının fare deneyinde (Adamtsl4-/- nakavt fare), zonüllerin lensden ayrılması ve retina pigment epitelinin dediferansiyasyonu gözlemlenmiş, retina pigment epitelinin fenotipinin şiddeti aksiyel uzunluk artışı ile korele bulunmuştur1).
Zonüler traksiyonun kaybolmasıyla serbest kalan lens küresel şekle (küresel lens) yaklaşır ve lense bağlı yüksek miyopiye neden olur. Lens yer değiştirmesine bağlı görüntü bulanıklığı aksiyel uzunluğun uzamasını teşvik ederek daha fazla refraksiyon kusuruna yol açan bir kısır döngü oluşturur. Bu süreçte düzensiz lens şekline bağlı yüksek astigmatizma da ortaya çıkar.
Lens pupiller dislokasyon fenotipinde görülen iris deformasyonunun patolojik mekanizması hala büyük ölçüde bilinmemekle birlikte, kalıcı pupiller membranın sık görülmesi konjenital gelişimsel bir anormallik bileşenini düşündürmektedir.
Yeni nesil dizileme panelleri ve klinik verileri birleştiren tanı stratejileri gelişmektedir.
Chen TH ve arkadaşlarının Çinli kohortunda (175 vaka), genetik sonuçlar ve klinik verilerin birleştirildiği bir tanı stratejisi ile tanı oranının %19,43’ten %40,57’ye yükseldiği bildirilmiştir1). Panel tabanlı yeni nesil dizileme stratejisi, karmaşık fenotiplerde bile genetik tanıyı yüksek doğrulukla yapabilen bir yöntem olarak dikkat çekmektedir.
Ohio Amish-Mennonite topluluğundaki vaka serileri, bu popülasyonda ADAMTSL4 ile ilişkili lens subluksasyonu için bir kurucu etki olduğunu düşündürmektedir2). Norveç’teki 5 ailenin analizi, c.767_786del mutasyonunun ortak bir ataya 150 nesil (4000 yıldan fazla) öncesine dayandığını göstermiş2) ve popülasyon genetiği taramasının yararlılığı tartışılmaktadır.
Chiang ve ark., Ohio Amish-Mennonite topluluğunda taşıyıcı sıklığını 1:54 olarak tahmin etmiş ve bu popülasyonda izole lens subluksasyonu tanı ve yönetim paternlerinde kurucu etkinin klinik önemini bildirmiştir2).
Pediatrik hastalarda sekonder göz içi lens implantasyonu için optimal yaş hâlâ tartışmalıdır. Zonüler desteği yetersiz olgularda göz içi lens seçimi üzerine araştırmalar devam etmektedir.
Chiang ve arkadaşlarının raporunda, yaşa bağlı cerrahi yaklaşım benimsenmiş olup, küçük yaştaki olgular (2 ve 7 yaş) afak bırakılırken, genç erişkin olguya (17 yaş) skleral fiksasyonlu sekonder göz içi lensi (8-0 Gore-Tex sütür) yerleştirilmiştir 2). Dikişsiz intrasleral fiksasyon yönteminin çok genç hastalarda skleral gelişim açısından önerilmeyebileceği belirtilmiştir.
ADAMTSL4 fonksiyonu ile ilişkili fibrillin mikrofloril oluşum yolağı, gelecekteki gen replasman tedavisi veya moleküler hedefli tedaviler için bir hedef olarak araştırılmaktadır, ancak insanlarda klinik uygulamaya geçilmesi için hâlâ birçok engel bulunmaktadır.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
