水晶體與懸韌帶
ADAMTSL4相關眼疾
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. ADAMTSL4相關眼疾
Section titled “1. ADAMTSL4相關眼疾”ADAMTSL4相關眼疾是由ADAMTSL4基因突變引起的一組遺傳性眼疾的總稱。主要臨床表現型如下所示。
- 孤立性水晶體脫位（IEL）：無全身症狀的水晶體位置異常。
- 水晶體瞳孔異位（ELeP）：水晶體偏位伴隨虹膜及瞳孔移位。
- 先天性白內障
- 青光眼（glaucoma）
本病通常為雙眼性，但常呈不對稱表現。原則上不伴隨全身性骨骼或心血管異常，眼部症狀單獨出現，這是與馬凡氏症候群的重要鑑別點。
ADAMTSL4基因突變是繼FBN1突變之後孤立性水晶體脫位的第二大常見原因1)。在一項中國佇列研究（175例）中，19.2%的孤立性水晶體脫位病例檢測到ADAMTSL4突變1)。
確切盛行率尚不清楚，但世界各地的佇列研究已報告了不同種族的病例。特定致病突變因創始者效應在民族群體內高頻出現。
代表性的創始者突變及其頻率如下所示。
- c.767_786del（外顯子6的20個鹼基缺失）：在歐洲人群中最多見。在挪威，純合子頻率估計為1:16,0002)
- c.2663G>A（布哈拉猶太人）：帶因者頻率1:48，先天性雙側水晶體脫位的頻率估計約為1:9,0001)
- c.2237G>A（玻里尼西亞人）：對偶基因頻率1:100,000
- c.767_786del（俄亥俄州阿米什-門諾派）：帶因者頻率1:542)
Q
ADAMTSL4相關眼病是否不伴有全身性疾病？
A
原則上僅出現眼部症狀，無全身骨骼或心血管異常。但已有3例報告與顱縫早閉相關，儘管罕見，但全身骨骼受累的可能性尚未完全排除。與馬凡氏症候群不同，無需定期心臟科就診。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”ADAMTSL4相關眼疾患者通常在幼兒期（診斷時中位年齡2-3歲）因以下症狀就診1)。
- 視力下降或視力發育延遲：嬰幼兒中常由家長發現
- 高度近視：球形水晶體和眼軸延長導致的屈光不正
- 單眼複視：水晶體部分位於瞳孔區時發生
- 斜視：在嬰幼兒中，因雙眼視力發育差異而顯現。
- 閱讀和近距離工作困難：學齡期患兒可能被指出。
初期和輕症病例可無症狀，常在屈光矯正時偶然發現。
眼前節表現從輕度到重度不等，且雙眼間可不對稱。
虹膜與前節
後段表現相對較少，但重要的併發症包括以下。
- 眼軸長度延長：9例孤立性晶狀體脫位患者的平均眼軸長度為27.54 mm（正常20~23 mm），顯著延長。
- 格子狀變性（lattice degeneration）：伴隨高度近視，發生於周邊視網膜2)
- 眼壓升高與青光眼：繼發於水晶體偏位、術後變化、隅角發育異常等
- 視網膜剝離：眼軸長延長與格子狀變性是危險因子2)
Q
眼軸長延長會導致哪些問題？
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”ADAMTSL4基因位於第1染色體1q21.2，包含17個編碼外顯子。致病突變的遺傳方式為體染色體隱性遺傳（AR），父母雙方均為無症狀的異型合子帶因者。
迄今為止，已報導超過13種致病性突變。突變類型包括以下內容。
- 移碼突變和無義突變：產生提前終止密碼子，生成截短的ADAMTSL4蛋白。
- 錯義突變：c.2237G>A (p.Arg746His)、c.2594G>A (p.Arg865His)、c.2663G>A (p.Arg888His) 等
最常見的突變是外顯子6的20鹼基對缺失（c.767_786del），佔歐洲人群已知病例的58% 2)。在Guo等人的中國隊列中，87.5%的ADAMTSL4突變為複合雜合突變 1)。
異型合子帶因者不會發生水晶體脫位，需要兩個對偶基因的功能喪失（同型合子或複合異型合子）才會發病。
Q
如果孩子患病，兄弟姐妹也需要檢測嗎？
A
由於這是一種體染色體隱性遺傳疾病，與患病兒童同父母的兄弟姐妹有25%的機率帶有相同突變。基因檢測可以早期發現即使無症狀但為同合子或複合異合子突變的兄弟姐妹。早期診斷可以及時開始弱視治療，改善視覺功能預後。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”診斷需結合病史、家族史和詳細的眼科檢查。需要進行以下檢查。
- 裂隙燈顯微鏡檢查（散瞳下）：評估水晶體脫位的程度和方向、懸韌帶狀態以及是否存在殘留瞳孔膜。
- 眼底檢查（散瞳下）：排除後段異常（格子狀變性、視網膜剝離、視網膜色素上皮改變）。
- 眼軸長度和屈光測量：評估高度近視。
- 眼壓測量：確認青光眼合併症（由於中央角膜厚度增加，實測值可能被高估）。
- 超音波生物顯微鏡（UBM）：有助於確認水晶體脫位，特別是評估向前房脫位2)。
- 全身檢查：評估心血管系統和骨骼系統（以排除其他疾病）
確診需要基因檢測以鑑定致病性ADAMTSL4變異。可採用以下檢測策略。
- 標靶突變分析：在已知有創始者效應的特定人群中成本效益高
- 單一基因檢測或多基因 panel：臨床高度懷疑時
- 全外顯子組定序（WES）或全基因組定序：panel檢測無法確診時
包含與晶狀體異位相關的多個基因的次世代定序（NGS）檢測組具有很高的診斷率，一項針對24例的研究中，67%（16/24例）確定了遺傳原因1)。有報告指出，將基因檢測與臨床數據結合，診斷率從19.43%提高到40.57%1)。
在指標個案確診後，建議對家庭成員進行串聯檢測。
與以水晶體脫位為主要特徵的遺傳性疾病進行鑑別非常重要。以下為主要三種疾病的比較。
| 特徵 | ADAMTSL4相關 | 馬凡氏症候群 | 高胱胺酸尿症 |
|---|---|---|---|
| 遺傳模式 | 體染色體隱性 | 體染色體顯性 | 體染色體隱性 |
| 診斷年齡 | 2~3歲 | 19歲（中位數） | 新生兒至嬰兒 |
| 脫臼方向 | 不定 | 顳上側（多見） | 鼻下側/前方 |
| 全身表現 | 通常無 | 心血管/骨骼異常 | 發展遲緩/血栓症 |
馬凡氏症候群與ADAMTSL4突變一樣，以原纖維蛋白-1功能異常為基礎，但不同之處在於其為體染色體顯性遺傳，75%的患者有患病父母，並伴有心血管和骨骼系統的全身異常。高胱胺酸尿症中，血漿高胱胺酸升高導致睫狀小帶早期形成障礙，小帶缺失或呈短而紊亂的殘骸狀，這與ADAMTSL4突變中晶狀體懸韌帶伸長並在中間斷裂的裂隙燈所見可鑑別。
其他鑑別診斷：Weill-Marchesani症候群（ADAMTS17突變）、Traboulsi症候群、Knobloch症候群、Cohen症候群、Loeys-Dietz症候群等。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療方針根據水晶體偏位的程度、對視功能的影響以及患者年齡來決定。
保守管理（光學治療）
Section titled “保守管理（光學治療）”輕度病例不進行手術，優先進行光學管理和弱視治療。
- 眼鏡屈光矯正：水晶體偏位程度輕微且矯正視力良好時，進行觀察追蹤。
- 隱形眼鏡屈光矯正：用於無水晶體眼或高度屈光異常。
- 弱視治療（遮蓋健眼）：對於視覺功能發育中的兒童，應優先處理。雙眼差異顯著時，早期開始治療很重要。
- 散瞳藥：水晶體前房脫位導致瞳孔阻滯時的緊急處理（縮瞳藥禁忌）。
在進展病例中，會產生難以透過屈光矯正的不規則散光，因此必須進行追蹤觀察。
以下情況適合手術。
- 前房內（半）脫位
- 白內障引起的視力障礙
- 水晶體偏位或變形引起的視力障礙（屈光矯正困難）
- 水晶體偏位進展
- 青光眼發作
水晶體摘除
人工水晶體（IOL）
在Chiang等人報告的4例病例系列中，手術病例（3例）術後視力良好，非弱視眼視力為20/20至20/602)。無症狀病例（1例）僅透過觀察維持了20/25的視力2)。
術後需要長期追蹤，持續監測青光眼、視網膜剝離等併發症。尤其重要的是術後繼續弱視治療和屈光矯正。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”ADAMTSL4蛋白的作用
Section titled “ADAMTSL4蛋白的作用”ADAMTS（含血小板反應蛋白基序的解整合素和金屬蛋白酶）家族包括19種金屬蛋白酶和7種ADAMTS樣（ADAMTSL）糖蛋白。ADAMTSL4是一種缺乏蛋白酶結構域的糖蛋白，分泌到細胞外基質（ECM）中，在眼內睫狀體、脈絡膜和視網膜色素上皮中表現1)。
與 fibrillin-1 的相互作用：ADAMTSL4 促進 fibrillin-1 的分泌、組裝和微纖維形成。細胞培養實驗已證實，ADAMTSL4 的存在會增加 fibrillin-1 的沉積面積和免疫螢光訊號強度1)。
懸韌帶脆弱化與水晶體脫位
Section titled “懸韌帶脆弱化與水晶體脫位”眼部的睫狀小帶（Zinn 小帶）主要由 fibrillin 微纖維構成的細胞外纖維環組成，負責將水晶體懸吊於水晶體窩內。ADAMTSL4 突變被認為會導致以下連鎖反應。
- ADAMTSL4 蛋白功能喪失
- fibrillin-1 微纖維組裝障礙
- 懸韌帶機械強度降低
- 小帶的拉伸和中間部分斷裂
- 水晶體偏位（水晶體脫臼）
在胱氨酸尿症中，小帶因早期形成障礙而缺損，而本疾病中，已形成的小帶因抗拉強度不足而斷裂，病理機制不同。
Collin等人的小鼠實驗（Adamtsl4-/-基因剔除小鼠）觀察到睫狀小帶從水晶體脫離以及視網膜色素上皮的去分化，視網膜色素上皮表型的嚴重程度與眼軸長度延長相關1)。
球形水晶體與屈光異常
Section titled “球形水晶體與屈光異常”當水晶體失去懸韌帶牽引後，會變得更接近球形（球形水晶體），導致水晶體源性高度近視。水晶體偏位引起的影像模糊會促進眼軸延長，形成導致進一步屈光不正的惡性循環。在此過程中，不規則的水晶體形狀也會引起高度散光。
晶狀體瞳孔脫位表現型中觀察到的虹膜變形之病理機制目前仍有許多不明之處，但殘留瞳孔膜的高頻出現暗示先天性發育異常的因素。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”基因診斷策略的進展
Section titled “基因診斷策略的進展”結合次世代定序面板和臨床數據的診斷策略正在發展中。
Chen TH等人在中國人隊列（175例）中報告，結合基因結果和臨床數據的診斷策略使診斷率從19.43%提高到40.57% 1)。基於面板的次世代定序策略作為一種即使在複雜表現型中也能高精度進行遺傳診斷的方法而受到關注。
特定族群篩查與創始者效應研究
Section titled “特定族群篩查與創始者效應研究”俄亥俄州阿米什-門諾派社區的一個病例系列提示該人群中ADAMTSL4相關晶狀體脫位的創始者效應 2)。對挪威五個家系的分析表明，c.767_786del突變可追溯至150代以上（4000多年前）的共同祖先 2)，並討論了群體遺傳學篩查的實用性。
Chiang等人估計俄亥俄州阿米什-門諾派社區的攜帶者頻率為1:54，並報告了該人群中孤立性晶狀體脫位診斷和管理模式中創始者效應的臨床意義 2)。
二次人工水晶體植入時機與手術方式的優化
Section titled “二次人工水晶體植入時機與手術方式的優化”兒童二次人工水晶體植入的最佳年齡仍在討論中。對於懸韌帶支撐不足的病例，人工水晶體的選擇也在持續研究中。
Chiang等人的報告採用了年齡依賴性手術方法：低齡病例（2歲和7歲）保持無水晶體眼，而年輕成人病例（17歲）則植入鞏膜縫線固定的二次人工水晶體（8-0 Gore-Tex縫線）2)。有觀點指出，由於鞏膜發育因素，無縫線鞏膜內固定術可能不推薦用於非常年幼的患者。
基因治療與分子標靶治療
Section titled “基因治療與分子標靶治療”與ADAMTSL4功能相關的原纖維蛋白微原纖維形成路徑正被研究作為未來基因替代治療或分子標靶治療的標靶，但應用於人類臨床仍面臨許多挑戰。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”-
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
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Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
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Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.