Le malattie oculari correlate ad ADAMTSL4 sono un gruppo di malattie oculari ereditarie causate da mutazioni nel gene ADAMTSL4. Di seguito sono riportati i principali fenotipi clinici.
Ectopia lentis isolata (IEL): anomalia di posizione del cristallino senza sintomi sistemici
Ectopia lentis et pupillae (ELeP): oltre allo spostamento del cristallino, si accompagna a dislocazione dell’iride e della pupilla
Questa malattia è solitamente bilaterale ma spesso asimmetrica. Non è associata ad anomalie scheletriche o cardiovascolari sistemiche, e i sintomi oculari si presentano isolatamente, il che rappresenta un importante punto di differenziazione dalla sindrome di Marfan.
Le mutazioni del gene ADAMTSL4 sono note come la seconda causa più comune di lussazione isolata del cristallino dopo le mutazioni di FBN11). In uno studio su una coorte cinese (175 casi), sono state rilevate mutazioni di ADAMTSL4 nel 19,2% dei casi di lussazione isolata del cristallino1).
La prevalenza esatta è sconosciuta, ma studi di coorte in tutto il mondo hanno riportato casi in varie etnie. Alcune varianti patogene specifiche compaiono con alta frequenza all’interno di gruppi etnici a causa dell’effetto fondatore.
Di seguito sono riportate le varianti fondatrici rappresentative e la loro frequenza.
c.767_786del (delezione di 20 basi nell’esone 6): la più frequente nelle popolazioni europee. In Norvegia, la frequenza degli omozigoti è stimata a 1:16.0002)
c.2663G>A (ebrei bukhariani): frequenza dei portatori 1:48, frequenza della lussazione congenita bilaterale del cristallino stimata a circa 1:9.0001)
c.767_786del (Amish-Mennoniti dell’Ohio): frequenza dei portatori 1:542)
QLa malattia oculare correlata ad ADAMTSL4 non è associata a malattie sistemiche?
A
In linea di principio, si manifesta solo con sintomi oculari e non si osservano anomalie scheletriche o cardiovascolari sistemiche. Tuttavia, sono stati riportati 3 casi di associazione con craniosinostosi, e la possibilità di un coinvolgimento scheletrico sistemico, sebbene raro, non è completamente esclusa. A differenza della sindrome di Marfan, non è necessaria una regolare visita cardiologica.
I pazienti con malattie oculari correlate ad ADAMTSL4 di solito si presentano in giovane età (età mediana alla diagnosi 2-3 anni) a causa dei seguenti sintomi 1).
Riduzione dell’acuità visiva/ritardo dello sviluppo visivo: nei neonati e nei bambini piccoli, spesso i genitori se ne accorgono.
Miopia elevata: anomalia refrattiva dovuta alla sferofachia e all’allungamento assiale
Diplopia monoculare: si verifica quando il cristallino è parzialmente presente nell’area pupillare
Strabismo: nei neonati e nei bambini piccoli si manifesta a causa delle differenze nello sviluppo visivo tra i due occhi
Difficoltà nella lettura e nei lavori da vicino: può essere segnalata anche nei bambini in età scolare
Nei casi iniziali e lievi, può decorrere asintomatico e talvolta essere scoperto casualmente in occasione di una correzione refrattiva.
I reperti del segmento anteriore variano da lievi a gravi e mostrano asimmetria tra i due occhi.
Cristallino e zonula di Zinn
Lussazione del cristallino: la direzione della dislocazione è variabile. A differenza dell’omocistinuria (inferonasale) e della sindrome di Marfan (superotemporale), non mostra una direzione costante.
Zonule allungate: a differenza della deficienza zonulare nell’omocistinuria, le zonule indebolite si rompono nella parte intermedia.
Microsferofachia: la mancanza di trazione zonulare porta a una forma sferica del cristallino, causando miopia elevata.
Facodonesi: il cristallino oscilla durante i movimenti oculari.
Iride e segmento anteriore
Corectopia: Dislocazione dell’iride e della pupilla. Caratteristica del fenotipo di lussazione del cristallino e della pupilla.
Difetti di transilluminazione dell’iride: Perdita di pigmento all’esame in transilluminazione dell’iride.
Mancata dilatazione pupillare: osservata nei casi di lussazione del cristallino.
I reperti del segmento posteriore sono relativamente rari, ma le seguenti complicanze sono importanti:
Allungamento assiale: la lunghezza assiale media in 9 pazienti con lussazione isolata del cristallino è di 27,54 mm (normale 20-23 mm), con un marcato allungamento.
Degenerazione a reticolo (lattice degeneration): associata a miopia elevata, si verifica nella retina periferica 2)
Aumento della pressione intraoculare e glaucoma: secondario a lussazione del cristallino, alterazioni post-operatorie, anomalie dell’angolo camerulare, ecc.
Distacco di retina: l’allungamento dell’asse oculare e la degenerazione a graticcio sono fattori di rischio2)
QQuali problemi comporta l'allungamento dell'asse oculare?
A
L’allungamento dell’asse oculare non solo è la causa diretta della miopia elevata, ma aumenta anche il rischio di distacco di retina attraverso la degenerazione a graticcio e l’assottigliamento retinico. Nei pazienti con mutazione di ADAMTSL4, il distacco di retina è stato riportato con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione generale, pertanto è importante un esame del fondo oculare con midriasi regolare2).
Il gene ADAMTSL4 si trova sul cromosoma 1 (1q21.2) e contiene 17 esoni codificanti. La modalità di trasmissione delle mutazioni patogene è autosomica recessiva (AR), e i genitori sono portatori eterozigoti asintomatici.
Sono state riportate oltre 13 mutazioni patogene. I tipi di mutazione includono:
Mutazioni frameshift e mutazioni nonsenso: generano un codone di stop prematuro, producendo una proteina ADAMTSL4 tronca
Mutazioni missenso: c.2237G>A (p.Arg746His), c.2594G>A (p.Arg865His), c.2663G>A (p.Arg888His) ecc.
La mutazione più comune è una delezione di 20 paia di basi nell’esone 6 (c.767_786del), che rappresenta il 58% dei casi noti nella popolazione europea2). Nella coorte cinese di Guo, l’87,5% delle mutazioni ADAMTSL4 erano mutazioni eterozigoti composte1).
I portatori eterozigoti non sviluppano lussazione del cristallino; è necessaria la perdita di funzione di entrambi gli alleli (omozigoti o eterozigoti composti) per la manifestazione della malattia.
QSe un bambino è affetto, è necessario testare anche i fratelli?
A
Poiché la trasmissione è autosomica recessiva, i fratelli nati dagli stessi genitori del bambino affetto hanno una probabilità del 25% di avere la stessa mutazione. Il test genetico può identificare precocemente i fratelli che sono omozigoti o eterozigoti composti, anche se asintomatici. Una diagnosi precoce consente di iniziare tempestivamente il trattamento dell’ambliopia, migliorando la prognosi visiva.
La diagnosi si basa sulla combinazione di anamnesi, storia familiare e un esame oftalmologico dettagliato. Sono necessari i seguenti esami.
Esame con lampada a fessura (in midriasi): valutazione del grado e della direzione della lussazione del cristallino, dello stato delle fibre zonulari e della presenza di membrana pupillare residua.
Esame del fondo oculare (in midriasi): esclusione di anomalie del segmento posteriore (degenerazione a palizzata, distacco di retina, alterazioni dell’epitelio pigmentato retinico)
Misurazione della lunghezza assiale e del potere refrattivo: valutazione della miopia elevata
Tonometria: verifica della presenza di glaucoma (lo spessore corneale centrale aumentato può sovrastimare la pressione intraoculare)
Microscopia ultrasonica biomicroscopica (UBM): conferma della lussazione del cristallino, utile in particolare per la valutazione della lussazione in camera anteriore2)
Ricerca sistemica: valutazione del sistema cardiovascolare e scheletrico (per escludere altre malattie)
Per la diagnosi definitiva è necessario un test genetico che identifichi una variante patogenetica di ADAMTSL4. Sono disponibili le seguenti strategie di test.
Analisi mirata delle varianti: è conveniente in popolazioni specifiche in cui è noto un effetto fondatore.
Test genetico singolo o pannello multigenico: quando il sospetto clinico è forte
Sequenziamento dell’esoma completo (WES) o del genoma completo: quando la diagnosi non viene raggiunta con il pannello
I pannelli di sequenziamento di nuova generazione (NGS) che includono più geni correlati all’ectopia lentis hanno un’elevata resa diagnostica: in uno studio su 24 casi, è stata identificata una causa genetica nel 67% (16/24) dei pazienti1). È stato inoltre riportato che la combinazione di test genetici e dati clinici aumenta la resa diagnostica dal 19,43% al 40,57%1).
Dopo la conferma del caso indice, si raccomanda il test a cascata per i familiari.
È importante la diagnosi differenziale con le malattie ereditarie che hanno come caratteristica principale la lussazione del cristallino. Di seguito è riportato un confronto delle tre principali malattie.
La sindrome di Marfan, come la mutazione ADAMTSL4, è caratterizzata da una disfunzione della fibrillina-1, ma si differenzia per l’ereditarietà autosomica dominante, con il 75% dei pazienti che ha un genitore affetto, e per la presenza di anomalie sistemiche cardiovascolari e scheletriche. Nell’omocistinuria, l’aumento dell’omocisteina plasmatica causa un difetto di formazione iniziale della zonula ciliare, che risulta assente o ridotta a residui corti e disordinati, distinguendosi alla lampada a fessura dalla mutazione ADAMTSL4, in cui la zonula di Zinn è allungata e si rompe nella porzione intermedia.
Nei casi lievi, non si esegue un intervento chirurgico e si dà priorità alla gestione ottica e al trattamento dell’ambliopia.
Correzione refrattiva con occhiali: se il grado di ectopia lentis è lieve e l’acuità visiva corretta è buona, si procede con l’osservazione.
Correzione refrattiva con lenti a contatto: per afachia o gravi anomalie refrattive.
Trattamento dell’ambliopia (occlusione dell’occhio sano): va affrontato con priorità nei bambini in fase di sviluppo visivo. Nei casi con marcata asimmetria, è importante iniziare precocemente
Farmaci cicloplegici: trattamento di emergenza per il blocco pupillare dovuto a lussazione anteriore del cristallino (i miotici sono controindicati)
Nei casi avanzati si verifica un astigmatismo irregolare difficile da correggere con la rifrazione, pertanto il follow-up è indispensabile.
Nei seguenti casi è indicato l’intervento chirurgico.
(Sub)lussazione nella camera anteriore
Compromissione visiva dovuta a cataratta associata
Compromissione visiva dovuta a lussazione o deformazione del cristallino (difficoltà di correzione refrattiva)
Progressione della lussazione del cristallino
Attacco di glaucoma
Asportazione del cristallino
Vitrectomia del cristallino e del vitreo anteriore: tecnica chirurgica comune. Si asportano il cristallino e il vitreo anteriore.
Vitrectomia (PPV) + lensectomia: Procedura eseguita dal chirurgo vitreoretinico. Presenta il vantaggio di poter eseguire contemporaneamente l’endolaser per la degenerazione a palizzata associata 2).
Decisione in base all’età: Nei bambini piccoli si lascia l’afachia e si valuta un impianto secondario di lente intraoculare in un secondo momento. Negli adulti giovani, l’impianto primario di lente intraoculare può essere un’opzione 2).
Nella serie di 4 casi riportata da Chiang et al., l’acuità visiva postoperatoria negli occhi operati (3 casi) è stata buona, compresa tra 20/20 e 20/60 nell’occhio non ambliope2). In un caso asintomatico (1 caso), l’acuità visiva di 20/25 è stata mantenuta con la sola osservazione2).
Dopo l’intervento è necessario un follow-up a lungo termine per monitorare continuamente complicanze come glaucoma e distacco di retina. È particolarmente importante proseguire la terapia per l’ambliopia e la correzione refrattiva dopo l’operazione.
QÈ necessario continuare le visite di controllo regolari anche dopo l'intervento?
A
Dopo l’intervento, sono indispensabili visite di controllo regolari. Nei bambini, è necessario continuare il trattamento dell’ambliopia, regolare la correzione refrattiva e gestire la pressione intraoculare. A lungo termine, è importante monitorare complicanze come glaucoma, distacco di retina e dislocazione della lente intraoculare2). Si raccomanda una gestione oculistica per tutta la vita.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La famiglia ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs) comprende 19 metalloproteasi e 7 glicoproteine ADAMTS-like (ADAMTSL). ADAMTSL4 è una glicoproteina priva del dominio proteasico, secreta nella matrice extracellulare (ECM); nell’occhio è espressa nel corpo ciliare, nella coroide e nell’epitelio pigmentato retinico1).
Interazione con la fibrillina-1: ADAMTSL4 promuove la secrezione, l’assemblaggio e la formazione di microfibrille della fibrillina-1. Esperimenti di coltura cellulare hanno confermato che in presenza di ADAMTSL4 aumentano l’area di deposizione della fibrillina-1 e l’intensità del segnale di immunofluorescenza1).
Indebolimento della zonula e lussazione del cristallino
La zonula dell’occhio (zonula ciliare) è un anello di fibre extracellulari composto principalmente da microfibrille di fibrillina, che sospende il cristallino nella fossa lenticolare. Si ritiene che le mutazioni di ADAMTSL4 inneschino la seguente cascata.
Perdita di funzione della proteina ADAMTSL4
Alterazione della costruzione delle microfibrille di fibrillina-1
Ridotta resistenza meccanica della zonula di Zinn
Stiramento e rottura nella parte intermedia della zonula
Dislocazione del cristallino (lussazione del cristallino)
Nell’omocistinuria, le zonule sono assenti a causa di un difetto di formazione iniziale, mentre in questa malattia le zonule formate si rompono per insufficiente resistenza alla trazione, una patogenesi diversa.
Negli esperimenti sui topi di Collin (topi knockout Adamtsl4-/-), sono state osservate la separazione delle zonule dal cristallino e la dedifferenziazione dell’epitelio pigmentato retinico, e la gravità del fenotipo dell’epitelio pigmentato retinico era correlata all’allungamento assiale 1).
Il cristallino liberato dalla trazione zonulare si avvicina a una forma sferica (cristallino sferico), causando miopia elevata di origine lenticolare. La sfocatura dell’immagine dovuta alla dislocazione del cristallino promuove l’allungamento assiale, creando un circolo vizioso che porta a ulteriori anomalie refrattive. In questo processo si verifica anche un astigmatismo elevato dovuto alla forma irregolare del cristallino.
Il meccanismo patologico della deformazione dell’iride osservata nel fenotipo di lussazione del cristallino e della pupilla è ancora in gran parte sconosciuto, ma l’elevata frequenza di membrana pupillare persistente suggerisce una componente di anomalia dello sviluppo congenito.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Le strategie diagnostiche che combinano pannelli di sequenziamento di nuova generazione e dati clinici sono in fase di sviluppo.
Chen TH et al., in una coorte cinese (175 casi), hanno riportato che una strategia diagnostica che combina risultati genetici e dati clinici ha aumentato il tasso di diagnosi dal 19,43% al 40,57%1). La strategia di sequenziamento di nuova generazione basata su pannelli è considerata un metodo in grado di effettuare diagnosi genetiche con elevata precisione anche in fenotipi complessi.
Screening di popolazione specifica e studio dell’effetto fondatore
Una serie di casi nella comunità Amish-Mennonite dell’Ohio suggerisce un effetto fondatore per la lussazione del cristallino associata ad ADAMTSL4 in questa popolazione2). L’analisi di 5 famiglie norvegesi ha mostrato che la mutazione c.767_786del risale a un antenato comune di oltre 150 generazioni (più di 4000 anni fa)2), e si discute l’utilità dello screening genetico di popolazione.
Chiang et al. hanno stimato una frequenza di portatori di 1:54 nella comunità Amish-Mennonite dell’Ohio e hanno riportato il significato clinico dell’effetto fondatore nei modelli di diagnosi e gestione della lussazione isolata del cristallino in questa popolazione2).
Ottimizzazione dei tempi e della tecnica chirurgica per l’impianto secondario di lente intraoculare
L’età ottimale per l’impianto secondario di lenti intraoculari nei bambini è ancora oggetto di dibattito. La ricerca continua anche sulla scelta delle lenti intraoculari per i casi con supporto zonulare insufficiente.
Nel rapporto di Chiang et al., è stato adottato un approccio chirurgico dipendente dall’età: i bambini più piccoli (2 e 7 anni) sono stati lasciati afachici, mentre in un giovane adulto (17 anni) è stata impiantata una lente intraoculare secondaria con sutura sclerale (sutura in Gore-Tex 8-0)2). È stato sottolineato che la tecnica di fissazione intrasclerale senza sutura potrebbe non essere raccomandata nei pazienti molto giovani a causa dello sviluppo sclerale.
La via di formazione delle microfibrille di fibrillina associata alla funzione di ADAMTSL4 è studiata come potenziale bersaglio per future terapie di sostituzione genica o trattamenti a bersaglio molecolare, ma l’applicazione clinica nell’uomo presenta ancora molte sfide.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
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