أمراض العين المرتبطة بـ ADAMTSL4 هي مجموعة من الأمراض الوراثية للعين الناتجة عن طفرات في جين ADAMTSL4. فيما يلي الأنماط السريرية الرئيسية.
عادةً ما يكون هذا المرض ثنائي الجانب ولكنه غالبًا ما يكون غير متماثل. لا يصاحبه عادةً تشوهات هيكلية أو قلبية وعائية جهازية، وتظهر الأعراض العينية منفردة، وهو ما يمثل نقطة تمييز مهمة عن متلازمة مارفان.
تُعرف طفرات جين ADAMTSL4 بأنها ثاني أكثر أسباب خلع العدسة المعزول شيوعًا بعد طفرات FBN1 1). في دراسة جماعية صينية (175 حالة)، تم اكتشاف طفرات ADAMTSL4 في 19.2% من حالات خلع العدسة المعزول 1).
الانتشار الدقيق غير معروف، لكن الدراسات الجماعية حول العالم أبلغت عن حالات في مجموعات عرقية مختلفة. تظهر بعض الطفرات الممرضة بتواتر مرتفع داخل المجموعات العرقية بسبب تأثير المؤسس (founder effect).
فيما يلي الطفرات المؤسسة النموذجية وتواترها.
من حيث المبدأ، تظهر الأعراض العينية فقط دون وجود تشوهات هيكلية أو قلبية وعائية جهازية. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن 3 حالات مرتبطة بتعظم الدروز الباكر، ورغم ندرتها، لا يمكن استبعاد احتمال إصابة الهيكل العظمي بشكل كامل. على عكس متلازمة مارفان، لا حاجة لزيارات منتظمة لأمراض القلب.
عادةً ما يزور مرضى أمراض العين المرتبطة بـ ADAMTSL4 الطبيب في سن مبكرة (متوسط عمر التشخيص 2-3 سنوات) بسبب الأعراض التالية 1).
في الحالات المبكرة والخفيفة، قد يمر المرض بدون أعراض ويُكتشف بالصدفة أثناء فحص تصحيح النظر.
تتراوح علامات الجزء الأمامي للعين من خفيفة إلى شديدة، وقد تكون غير متماثلة بين العينين.
العدسة والأربطة الهدبية
خلع العدسة: اتجاه الانحراف غير محدد. على عكس بيلة هوموسيستين (أنفي سفلي) ومتلازمة مارفان (صدغي علوي)، لا يظهر اتجاهًا ثابتًا.
ألياف زين الطويلة: على عكس نقص الألياف في بيلة هوموسيستين، تتميز الألياف الضعيفة بالتمزق في الجزء الأوسط.
صغر العدسة الكروي (microspherophakia): بسبب فقدان شد ألياف زين، تصبح العدسة كروية. يسبب قصر نظر شديد.
ارتجاج العدسة (phacodonesis): اهتزاز العدسة أثناء حركة العين.
القزحية والجزء الأمامي
انحراف الحدقة (corectopia): إزاحة القزحية والحدقة. سمة من سمات النمط الظاهري لخلع العدسة الحدقي.
الغشاء الحدقي المستمر (persistent pupillary membrane): يُلاحظ بشكل متكرر في حالات خلع العدسة الحدقي.
عيوب الإضاءة النافذة للقزحية (iris transillumination defects): نقص الصبغة عند إضاءة القزحية.
عدم اكتمال توسع الحدقة: يُلاحظ في حالات خلع العدسة الحدقي.
تكون نتائج الجزء الخلفي للعين قليلة نسبيًا، ولكن هناك مضاعفات مهمة تشمل:
لا يسبب استطالة المحور البصري قصر النظر الشديد فحسب، بل يزيد أيضًا من خطر انفصال الشبكية من خلال التنكس الشبكي الشبكي وترقق الشبكية. يُبلغ عن انفصال الشبكية بتواتر أعلى لدى مرضى طفرة ADAMTSL4 مقارنة بعامة السكان، مما يجعل فحص قاع العين الموسع المنتظم مهمًا 2).
يقع جين ADAMTSL4 على الكروموسوم 1q21.2 ويحتوي على 17 إكسونًا ترميزيًا. نمط وراثة الطفرات المسببة للمرض هو وراثة جسمية متنحية، حيث يكون كلا الوالدين حاملين متغايري الزيجوت بدون أعراض.
تم الإبلاغ عن أكثر من 13 طفرة ممرضة حتى الآن. تشمل أنواع الطفرات ما يلي:
الطفرة الأكثر شيوعًا هي حذف 20 زوجًا قاعديًا في الإكسون 6 (c.767_786del)، والتي تمثل 58% من الحالات المعروفة في السكان الأوروبيين 2). في مجموعة غو الصينية، كانت 87.5% من طفرات ADAMTSL4 طفرات متغايرة مركبة 1).
لا يحدث خلع العدسة لدى الحاملين متغايري الزيجوت، ويتطلب ظهور المرض فقدان وظيفة الأليلين (متماثل الزيجوت أو متغاير الزيجوت المركب).
نظرًا لأن الوراثة صبغية جسدية متنحية، فإن الأشقاء المولودين لنفس الوالدين لطفل مصاب لديهم احتمال 25% لحمل نفس الطفرة. يمكن للفحص الجيني، حتى في حالة عدم وجود أعراض، اكتشاف الأشقاء الذين لديهم طفرات متماثلة أو متغايرة مركبة في وقت مبكر. يسمح التشخيص المبكر ببدء علاج الحول في الوقت المناسب، مما يحسن التشخيص البصري.
يتم التشخيص من خلال الجمع بين التاريخ المرضي والتاريخ العائلي والفحوصات العينية التفصيلية. الفحوصات التالية ضرورية.
لتأكيد التشخيص، يلزم إجراء اختبار جيني لتحديد طفرة ADAMTSL4 المسببة للمرض. تتوفر استراتيجيات الاختبار التالية.
تتميز لوحة التسلسل من الجيل التالي (NGS) التي تشمل جينات متعددة مرتبطة بـ ectopia lentis بمعدل تشخيص مرتفع، حيث حددت دراسة شملت 24 حالة سببًا وراثيًا في 67% (16/24) من الحالات1). كما أفادت تقارير أن الجمع بين الاختبارات الجينية والبيانات السريرية يرفع معدل التشخيص من 19.43% إلى 40.57%1).
بعد تأكيد الحالة المؤشرة، يُوصى بإجراء فحص متسلسل للعائلة.
من المهم التفريق بين الأمراض الوراثية التي تتميز بخلع العدسة كعرض رئيسي. فيما يلي مقارنة بين الأمراض الثلاثة الرئيسية.
| السمة | مرتبط بـ ADAMTSL4 | متلازمة مارفان | بيلة هوموسيستينية |
|---|---|---|---|
| نمط الوراثة | جسدي متنحي | جسدي سائد | جسدي متنحي |
| عمر التشخيص | 2-3 سنوات | 19 سنة (متوسط) | حديثي الولادة - رضع |
| اتجاه الخلع | غير محدد | أعلى الأذن (أكثر) | أسفل الأنف - أمامي |
| العلامات الجهازية | لا توجد عادة | تشوهات قلبية وعائية وهيكلية | تأخر النمو وتجلط الدم |
متلازمة مارفان، مثل طفرة ADAMTSL4، ترجع إلى خلل في وظيفة الفايبريلين-1، لكنها تختلف بكونها وراثة سائدة مرتبطة بالكروموسوم الجسدي، حيث يوجد والد مصاب لدى 75% من المرضى، وتصاحبها تشوهات جهازية في القلب والأوعية والهيكل العظمي. في بيلة الهوموسيستين، يحدث اضطراب في التكوين المبكر للجسم الهدبي بسبب ارتفاع الهوموسيستين في البلازما، مما يؤدي إلى فقدان أو بقاء أجزاء قصيرة ومشوهة من الألياف، وهو ما يمكن تمييزه عن طفرة ADAMTSL4 التي تتمدد فيها ألياف زين وتنكسر في الجزء الأوسط باستخدام المصباح الشقي.
أمراض تفريقية أخرى: متلازمة ويل-ماركيساني (طفرة ADAMTS17)، متلازمة ترابولسي، متلازمة كنوبلوخ، متلازمة كوهين، متلازمة لويز-ديتز وغيرها.
يتم تحديد خطة العلاج بناءً على درجة انزياح العدسة وتأثيرها على الوظيفة البصرية وعمر المريض.
في الحالات الخفيفة، لا يتم إجراء الجراحة، بل تُعطى الأولوية للإدارة البصرية وعلاج كسل العين.
في الحالات المتقدمة، يحدث لابؤرية غير منتظمة يصعب تصحيحها، لذا فإن المتابعة ضرورية.
الجراحة مؤشرة في الحالات التالية.
استخراج العدسة
استئصال العدسة والجسم الزجاجي الأمامي: إجراء جراحي شائع. يتم استئصال العدسة مع الجسم الزجاجي الأمامي.
جراحة الجسم الزجاجي (PPV) + استخراج العدسة (lensectomy): إجراء يقوم به جراح الجسم الزجاجي. له ميزة إجراء الليزر الباطني في نفس الوقت لعلاج التنكس الشبكي المشبكي المصاحب2).
العدسة داخل العين (IOL)
خياطة العدسة داخل العين الثانوية: في حالة عدم وجود دعم كافٍ للمحفظة، تُستخدم عدسة داخل العين مثبتة بالصلبة. تم الإبلاغ عن الخياطة باستخدام خيط PTFE 8-02).
القرار المعتمد على العمر: في حالات الطفولة المبكرة، يُترك المريض بدون عدسة، ويتم النظر في زرع عدسة داخل العين ثانوية لاحقًا. في البالغين الصغار، يمكن أن يكون زرع العدسة الأولي النشط خيارًا2).
في سلسلة من 4 حالات أبلغ عنها Chiang وآخرون، كانت حدة البصر بعد الجراحة في الحالات الجراحية (3 حالات) جيدة، حيث تراوحت بين 20/20 و20/60 في العين غير المصابة بالغمش 2). أما الحالة غير المصحوبة بأعراض (حالة واحدة) فقد تمت متابعتها فقط وحافظت على حدة بصر 20/25 2).
بعد الجراحة، من الضروري إجراء متابعة طويلة الأمد ومراقبة مستمرة للمضاعفات مثل الجلوكوما وانفصال الشبكية. من المهم بشكل خاص الاستمرار في علاج الغمش وتصحيح الانكسار بعد الجراحة.
الزيارات المنتظمة بعد الجراحة ضرورية. في الأطفال، يجب متابعة علاج كسل العين، تعديل تصحيح الانكسار، وإدارة ضغط العين. على المدى الطويل، من المهم مراقبة مضاعفات مثل الجلوكوما، انفصال الشبكية، وانزلاق العدسة 2). يُوصى بإدارة عينية مدى الحياة.
تتضمن عائلة ADAMTS (بروتيناز مدمج مع ثرومبوسبوندين) 19 نوعًا من الميتالوبروتيناز و7 أنواع من بروتينات سكرية شبيهة بـ ADAMTS (ADAMTSL). يُفرز ADAMTSL4 كبروتين سكري يفتقر إلى مجال البروتيناز في المصفوفة خارج الخلية (ECM)، ويُعبر عنه في العين في الجسم الهدبي، المشيمية، والظهارة الصبغية الشبكية 1).
التفاعل مع الفيبريلين-1: يعزز ADAMTSL4 إفراز وبناء وتشكيل الألياف الدقيقة للفيبريلين-1. أظهرت تجارب زراعة الخلايا أن وجود ADAMTSL4 يزيد من مساحة ترسب الفيبريلين-1 وشدة الإشارة المناعية الفلورية1).
الأربطة الهدبية (المنطقة الهدبية) في العين هي حلقة من الألياف خارج الخلية تتكون أساسًا من الألياف الدقيقة للفيبريلين، وتعمل على تعليق العدسة في الحفرة العدسية. يُعتقد أن طفرة ADAMTSL4 تؤدي إلى السلسلة التالية:
في مرض البيلة الهوموسيستينية، يحدث نقص في الأربطة المعلقة للعدسة بسبب خلل في تكوينها المبكر، بينما في هذا المرض، تتمزق الأربطة المعلقة المتكونة بسبب ضعف قوة الشد، وهو اختلاف في الآلية المرضية.
في تجارب الفئران التي أجراها كولين (فئران Adamtsl4-/- knockout)، لوحظ انفصال الألياف المنطقة عن العدسة وإزالة تمايز الظهارة الصباغية الشبكية، وارتبطت شدة النمط الظاهري للظهارة الصباغية الشبكية باستطالة طول المحور البصري 1).
عندما تفقد العدسة جر الشريط الهدبي، تصبح كروية (عدسة كروية)، مما يسبب قصر نظر شديد ناتج عن العدسة. يؤدي عدم وضوح الصورة الناتج عن انحراف العدسة إلى تعزيز استطالة المحور البصري، مما يشكل حلقة مفرغة تؤدي إلى مزيد من الأخطاء الانكسارية. خلال هذه العملية، يحدث أيضًا استجماتيزم شديد بسبب الشكل غير المنتظم للعدسة.
لا تزال الآلية المرضية لتشوه القزحية في النمط الظاهري لخلع العدسة الحدقي غير معروفة إلى حد كبير، لكن الظهور المتكرر للغشاء الحدقي المتبقي يشير إلى وجود خلل تطوري خلقي.
تتطور استراتيجيات التشخيص التي تجمع بين لوحات التسلسل من الجيل التالي والبيانات السريرية.
أبلغت دراسة أجراها Chen TH وآخرون على مجموعة صينية (175 حالة) أن استراتيجية التشخيص التي تجمع بين النتائج الجينية والبيانات السريرية رفعت معدل التشخيص من 19.43% إلى 40.57%1). تُعتبر استراتيجية التسلسل من الجيل التالي القائمة على اللوحات أداة عالية الدقة للتشخيص الجيني حتى في الأنماط الظاهرية المعقدة.
تشير سلسلة حالات من مجتمع الأميش-المينونايت في أوهايو إلى تأثير مؤسس لخلع العدسة المرتبط بـ ADAMTSL4 في هذه المجموعة2). أظهر تحليل 5 عائلات نرويجية أن الطفرة c.767_786del تعود إلى سلف مشترك قبل أكثر من 150 جيلًا (أكثر من 4000 عام)2)، مما يثير النقاش حول فائدة الفحص الوراثي السكاني.
قدر Chiang وآخرون تردد الحاملين في مجتمع الأميش-المينونايت في أوهايو بـ 1:54، وأبلغوا عن الأهمية السريرية لتأثير المؤسس في أنماط تشخيص وإدارة خلع العدسة المنعزل في هذه المجموعة2).
لا يزال العمر الأمثل لزراعة العدسة الثانوية لدى الأطفال موضع نقاش. كما تستمر الأبحاث حول اختيار العدسة للحالات التي لا يكون فيها دعم المنطقة الهدبية كافياً.
في تقرير شيانغ وآخرين، تم اعتماد نهج جراحي يعتمد على العمر، حيث تم تركيب عدسة ثانوية مثبتة بالصلبة (بخيط Gore-Tex 8-0) لدى حالة شابة بالغة (17 عاماً)، بينما تم ترك الحالتين الأصغر سناً (سنتان و7 سنوات) بدون عدسة 2). وقد أُشير إلى أن التثبيت داخل الصلبة بدون خياطة قد لا يُوصى به في المرضى الصغار جداً بسبب تطور الصلبة.
تتم دراسة مسار تكوين الألياف الدقيقة الفيبريلينية المرتبط بوظيفة ADAMTSL4 كهدف مستقبلي للعلاج الجيني البديل أو العلاج الموجه جزيئياً، لكن لا يزال هناك العديد من التحديات قبل التطبيق السريري على البشر.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
