Заболевания глаз, связанные с ADAMTSL4, представляют собой группу наследственных заболеваний глаз, вызванных мутациями в гене ADAMTSL4. Основные клинические фенотипы перечислены ниже.
Изолированный вывих хрусталика (isolated ectopia lentis; IEL): аномальное положение хрусталика без системных проявлений
Вывих хрусталика и зрачка (ectopia lentis et pupillae; ELeP): смещение хрусталика в сочетании с деформацией радужки и зрачка
Врожденная катаракта (congenital cataract)
Глаукома
Заболевание обычно двустороннее, но часто асимметричное. Важным отличием от синдрома Марфана является отсутствие системных скелетных и сердечно-сосудистых аномалий; глазные симптомы возникают изолированно.
Мутации гена ADAMTSL4 являются второй по частоте причиной изолированного вывиха хрусталика после мутаций FBN11). В когортном исследовании китайских пациентов (175 случаев) мутации ADAMTSL4 были обнаружены у 19,2% пациентов с изолированным вывихом хрусталика1).
Точная распространенность неизвестна, но когортные исследования по всему миру сообщают о случаях среди различных этнических групп. Некоторые патогенные варианты возникают с высокой частотой внутри этнических групп из-за эффекта основателя.
Типичные варианты-основатели и их частота приведены ниже.
c.767_786del (делеция 20 пар оснований в экзоне 6): наиболее часто встречается в европейских популяциях. В Норвегии частота гомозигот оценивается как 1:16 0002)
c.2663G>A (бухарские евреи): частота носительства 1:48, частота врожденного двустороннего вывиха хрусталика оценивается примерно как 1:90001)
QСвязаны ли заболевания глаз с ADAMTSL4 с системными заболеваниями?
A
В принципе, заболевание проявляется только глазными симптомами, системных скелетных или сердечно-сосудистых аномалий не наблюдается. Однако было зарегистрировано 3 случая связи с краниосиностозом, поэтому возможность системного вовлечения скелета, хотя и редко, полностью не исключена. В отличие от синдрома Марфана, регулярное наблюдение у кардиолога не требуется.
Пациенты с заболеваниями глаз, связанными с ADAMTSL4, обычно обращаются к врачу в молодом возрасте (медианный возраст на момент диагностики 2–3 года) из-за следующих симптомов1).
Снижение остроты зрения и задержка развития зрения: у младенцев и детей раннего возраста это часто замечают родители.
Высокая миопия: аномалия рефракции, связанная с сферофакией и удлинением переднезадней оси глаза
Монокулярная диплопия: возникает, когда хрусталик частично находится в области зрачка
Косоглазие: у младенцев и детей раннего возраста проявляется из-за разницы в развитии зрения между глазами
Трудности при чтении и работе на близком расстоянии: иногда отмечаются у детей школьного возраста
На начальных и легких стадиях заболевание может протекать бессимптомно и быть случайно обнаружено при коррекции рефракции.
Проявления в переднем отрезке глаза варьируют от легких до тяжелых и могут быть асимметричными между глазами.
Хрусталик и цинновы связки
Вывих хрусталика: направление смещения неопределенное. В отличие от гомоцистинурии (вниз и к носу) и синдрома Марфана (вверх и к виску), не имеет фиксированного направления.
Удлиненные цинновы связки: в отличие от дефекта связок при гомоцистинурии, характерен разрыв ослабленных связок в средней части.
Микросферофакия: из-за отсутствия натяжения цинновых связок хрусталик становится шарообразным. Вызывает высокую миопию.
Факодонез: дрожание хрусталика при движениях глаз.
Радужка и передний отдел глаза
Коректопия (смещение зрачка): смещение радужки и зрачка. Характерно для фенотипа вывиха хрусталика и зрачка.
Персистирующая зрачковая мембрана: часто встречается при вывихе хрусталика и зрачка.
Дефекты трансиллюминации радужки: участки потери пигмента при просвечивании радужки.
Неполное расширение зрачка: наблюдается при дислокации хрусталика.
Изменения заднего отрезка глаза относительно редки, но важными осложнениями являются:
Удлинение переднезадней оси глаза: средняя длина оси у 9 пациентов с изолированным вывихом хрусталика составила 27,54 мм (норма 20–23 мм), что является значительным удлинением.
Решетчатая дистрофия (lattice degeneration): возникает на периферии сетчатки при высокой миопии2)
Повышение внутриглазного давления и глаукома: вторичные по отношению к смещению хрусталика, послеоперационным изменениям, аномалиям угла передней камеры и др.
Отслойка сетчатки: удлинение переднезадней оси глаза и решетчатая дистрофия являются факторами риска2)
QКакие проблемы возникают при удлинении переднезадней оси глаза?
A
Удлинение переднезадней оси глаза не только является прямой причиной высокой миопии, но и повышает риск отслойки сетчатки через решетчатую дистрофию и истончение сетчатки. У пациентов с мутациями ADAMTSL4 отслойка сетчатки наблюдается с более высокой частотой по сравнению с общей популяцией, поэтому важны регулярные осмотры глазного дна с расширенным зрачком2).
Ген ADAMTSL4 расположен на хромосоме 1 (1q21.2) и содержит 17 кодирующих экзонов. Наследование патогенных мутаций происходит по аутосомно-рецессивному типу, при этом родители являются бессимптомными гетерозиготными носителями.
На сегодняшний день описано более 13 патогенных мутаций. Типы мутаций включают:
Мутации сдвига рамки считывания и нонсенс-мутации: приводят к образованию преждевременного стоп-кодона и укороченного белка ADAMTSL4
Миссенс-мутации: c.2237G>A (p.Arg746His), c.2594G>A (p.Arg865His), c.2663G>A (p.Arg888His) и другие
Наиболее частой мутацией является делеция 20 пар оснований в экзоне 6 (c.767_786del), которая составляет 58% известных случаев в европейской популяции2). В китайской когорте Guo и соавт. 87,5% мутаций ADAMTSL4 были компаунд-гетерозиготными1).
У гетерозиготных носителей вывих хрусталика не возникает; для развития заболевания необходима потеря функции обоих аллелей (гомозиготное или компаунд-гетерозиготное состояние).
QЕсли болен один ребенок, нужно ли тестировать братьев и сестер?
A
Поскольку наследование аутосомно-рецессивное, у братьев и сестер, рожденных от тех же родителей, что и больной ребенок, вероятность иметь такую же мутацию составляет 25%. Даже при отсутствии симптомов генетическое тестирование позволяет выявить братьев и сестер с гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями на ранней стадии. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение амблиопии, что улучшает прогноз зрительных функций.
Диагноз устанавливается на основе анамнеза, семейного анамнеза и детального офтальмологического обследования. Необходимы следующие исследования:
Биомикроскопия с щелевой лампой (с расширением зрачка): оценка степени и направления смещения хрусталика, состояния цинновых связок, наличия остаточной зрачковой мембраны.
Осмотр глазного дна (с расширением зрачка): исключение патологии заднего отрезка (решетчатая дистрофия, отслойка сетчатки, изменения пигментного эпителия сетчатки)
Измерение длины оси глаза и рефракции: оценка высокой степени миопии
Тонометрия: подтверждение наличия глаукомы (возможна завышенная оценка из-за увеличенной центральной толщины роговицы)
Ультразвуковая биомикроскопия (УБМ): выявление смещения хрусталика, особенно полезна для оценки вывиха в переднюю камеру2)
Системное обследование: оценка сердечно-сосудистой и костной систем (с целью исключения других заболеваний)
Для окончательного диагноза необходимо генетическое тестирование, выявляющее патогенные варианты ADAMTSL4. Доступны следующие стратегии тестирования.
Целевой анализ мутаций: экономически эффективен в определенных популяциях с известным эффектом основателя.
Одногенный тест / мультигенная панель: при высокой клинической вероятности
Полноэкзомное секвенирование (WES) / полногеномное секвенирование: если панель не дала диагноза
Панель секвенирования нового поколения (NGS), включающая несколько генов, связанных с ectopia lentis, имеет высокую диагностическую ценность: в исследовании с участием 24 пациентов генетическая причина была выявлена в 67% случаев (16/24)1). Сообщается, что сочетание генетического тестирования с клиническими данными повышает диагностическую точность с 19,43% до 40,57%1).
После установления диагноза у пробанда рекомендуется каскадное тестирование членов семьи.
Важно дифференцировать от наследственных заболеваний, основным признаком которых является вывих хрусталика. Ниже приведено сравнение трех основных заболеваний.
Характеристика
ADAMTSL4-ассоциированный
Синдром Марфана
Гомоцистинурия
Тип наследования
Аутосомно-рецессивный
Аутосомно-доминантный
Аутосомно-рецессивный
Возраст на момент диагностики
2–3 года
19 лет (медиана)
Новорожденные–младенцы
Направление вывиха
Неопределенное
Верхне-височное (часто)
Нижне-носовое / переднее
Системные проявления
В целом отсутствуют
Сердечно-сосудистые и скелетные аномалии
Задержка развития, тромбоз
Синдром Марфана, как и мутация ADAMTSL4, обусловлен нарушением функции фибриллина-1, но отличается аутосомно-доминантным наследованием, при котором у 75% пациентов есть пораженный родитель, и сопровождается системными сердечно-сосудистыми и скелетными аномалиями. При гомоцистинурии из-за повышения уровня гомоцистеина в плазме происходит нарушение раннего формирования цинновой связки, что приводит к ее дефекту или коротким, беспорядочным остаткам, что отличается от мутации ADAMTSL4, при которой циннова связка удлиняется и разрывается в средней части, что можно дифференцировать при щелевой лампе.
Другие дифференциальные диагнозы: синдром Вейля-Маркезани (мутация ADAMTS17), синдром Трабульси, синдром Кноблоха, синдром Коэна, синдром Лойса-Дитца и другие.
При легких случаях операция не проводится, предпочтение отдается оптической коррекции и лечению амблиопии.
Коррекция рефракции очками: при легкой степени смещения хрусталика и хорошей корригированной остроте зрения рекомендуется наблюдение
Коррекция рефракции контактными линзами: при афакии или высокой степени аметропии
Лечение амблиопии (окклюзия здорового глаза): приоритетное вмешательство у детей в период развития зрительных функций. При выраженной асимметрии важно раннее начало.
Мидриатики: неотложная помощь при зрачковом блоке вследствие вывиха хрусталика в переднюю камеру (миотики противопоказаны).
В прогрессирующих случаях возникает неправильный астигматизм, трудно поддающийся коррекции, поэтому необходимо динамическое наблюдение.
Хирургическое вмешательство показано в следующих случаях.
(Под)вывих хрусталика в переднюю камеру
Нарушение зрения из-за сопутствующей катаракты
Нарушение зрения из-за смещения или деформации хрусталика (трудности с коррекцией рефракции)
Прогрессирование смещения хрусталика
Приступ глаукомы
Удаление хрусталика
Ленсэктомия с передней витрэктомией: стандартная хирургическая техника. Удаляется хрусталик вместе с передней частью стекловидного тела.
Витрэктомия (PPV) + ленсэктомия: хирургическая процедура, выполняемая витреоретинальным хирургом. Преимущество заключается в возможности одновременного проведения эндолазерной коагуляции при сопутствующей решетчатой дистрофии 2).
Интраокулярная линза (ИОЛ)
Вторичная имплантация ИОЛ с подшиванием: при недостаточной капсульной поддержке используется ИОЛ с фиксацией к склере. Сообщается о подшивании нитью 8-0 PTFE 2).
Возраст-зависимое решение: у детей младшего возраста оставляют афакию с последующим рассмотрением вторичной имплантации ИОЛ. У молодых взрослых возможна активная первичная имплантация ИОЛ 2).
В серии из 4 случаев, описанной Chiang и соавторами, послеоперационная острота зрения у прооперированных пациентов (3 случая) была хорошей: от 20/20 до 20/60 на неамблиопичном глазу 2). У бессимптомного пациента (1 случай) острота зрения 20/25 сохранялась только при наблюдении 2).
После операции необходимо длительное наблюдение для постоянного мониторинга таких осложнений, как глаукома и отслойка сетчатки. Особенно важно продолжать лечение амблиопии и коррекцию рефракции после операции.
QНужно ли регулярно посещать врача после операции?
A
После операции необходимы регулярные визиты к врачу. У детей требуется продолжение лечения амблиопии, коррекция рефракции и контроль внутриглазного давления. В долгосрочной перспективе важно наблюдение за такими осложнениями, как глаукома, отслойка сетчатки и смещение интраокулярной линзы2). Рекомендуется пожизненное наблюдение у офтальмолога.
Семейство ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs) включает 19 металлопротеаз и 7 ADAMTS-подобных (ADAMTSL) гликопротеинов. ADAMTSL4 секретируется во внеклеточный матрикс (ECM) как гликопротеин, лишенный протеазного домена, и экспрессируется в глазу в цилиарном теле, сосудистой оболочке и пигментном эпителии сетчатки1).
Взаимодействие с фибриллином-1: ADAMTSL4 способствует секреции, сборке и формированию микрофибрилл фибриллина-1. В экспериментах с культурами клеток было подтверждено, что в присутствии ADAMTSL4 увеличивается площадь отложения фибриллина-1 и интенсивность иммунофлуоресцентного сигнала1).
Циннова связка (ресничный поясок) глаза представляет собой кольцо внеклеточных волокон, состоящих в основном из микрофибрилл фибриллина, и выполняет функцию подвешивания хрусталика в хрусталиковой ямке. Считается, что мутации ADAMTSL4 приводят к следующей цепочке событий.
Потеря функции белка ADAMTSL4
Нарушение построения микрофибрилл фибриллина-1
Снижение механической прочности цинновой связки
Растяжение и разрыв связки в средней части
Смещение хрусталика (вывих хрусталика)
При гомоцистинурии наблюдается дефицит цинновых связок из-за нарушения их начального формирования, тогда как при данном заболевании сформированные связки разрываются из-за недостаточной прочности на растяжение — патогенез различается.
В экспериментах Collin на мышах (Adamtsl4-/- нокаутные мыши) наблюдалось отделение цинновых связок от хрусталика и дедифференцировка пигментного эпителия сетчатки, причем тяжесть фенотипа пигментного эпителия сетчатки коррелировала с удлинением передне-задней оси глаза1).
Освобожденный от натяжения цинновых связок хрусталик приобретает сферическую форму (сферофакия), что вызывает хрусталиковую миопию высокой степени. Размытость изображения из-за смещения хрусталика способствует удлинению передне-задней оси глаза, формируя порочный круг, ведущий к дальнейшим рефракционным нарушениям. В этом процессе также возникает высокая степень астигматизма из-за неправильной формы хрусталика.
Патологический механизм деформации радужки, наблюдаемой при фенотипе вывиха хрусталика в зрачок, во многом остается неясным, однако частое появление остаточной зрачковой мембраны указывает на элемент врожденного нарушения развития.
7. Новейшие исследования и перспективы (этап научных исследований)
Развивается диагностическая стратегия, сочетающая панели секвенирования нового поколения с клиническими данными.
В когорте китайских пациентов Chen TH и соавторов (175 случаев) сообщается, что диагностическая стратегия, сочетающая генетические результаты с клиническими данными, повысила уровень диагностики с 19,43% до 40,57% 1). Стратегия секвенирования нового поколения на основе панелей рассматривается как метод, позволяющий с высокой точностью проводить генетическую диагностику даже при сложных фенотипах.
Скрининг в определенных популяциях и исследование эффекта основателя
Серия случаев в сообществе амишей-меннонитов Огайо предполагает эффект основателя для вывиха хрусталика, связанного с ADAMTSL4, в этой популяции 2). Анализ пяти норвежских семей показал, что мутация c.767_786del восходит к общему предку более 150 поколений (более 4000 лет) назад 2), что обсуждается в контексте полезности популяционно-генетического скрининга.
Chiang и соавторы оценили частоту носительства в сообществе амишей-меннонитов Огайо как 1:54 и сообщили о клинической значимости эффекта основателя в диагностике и ведении изолированного вывиха хрусталика в этой популяции 2).
Оптимизация сроков и техники имплантации вторичной интраокулярной линзы
Оптимальный возраст для вторичной имплантации интраокулярной линзы у детей остается предметом дискуссий. Также продолжаются исследования по выбору интраокулярной линзы для случаев с недостаточной поддержкой цинновой связки.
В отчете Chiang и соавторов применялся возраст-зависимый хирургический подход: у детей младшего возраста (2 и 7 лет) оставляли афакию, а у молодого взрослого (17 лет) была имплантирована вторичная интраокулярная линза с шовной фиксацией к склере (шов 8-0 Gore-Tex)2). Отмечается, что бесшовная интрасклеральная фиксация может не рекомендоваться у очень молодых пациентов из-за особенностей развития склеры.
Путь формирования фибриллиновых микрофибрилл, связанный с функцией ADAMTSL4, изучается как потенциальная мишень для будущей генной заместительной терапии или таргетной молекулярной терапии, однако клиническое применение у человека сопряжено со многими трудностями.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
