La enfermedad ocular relacionada con ADAMTSL4 es un término colectivo para las enfermedades oculares hereditarias causadas por mutaciones en el gen ADAMTSL4. Los principales fenotipos clínicos se muestran a continuación.
Ectopia lentis aislada (IEL): Desplazamiento del cristalino sin síntomas sistémicos.
Ectopia lentis et pupillae (ELeP): Desplazamiento del cristalino acompañado de desplazamiento del iris y la pupila.
Esta enfermedad suele ser bilateral pero a menudo asimétrica. No se acompaña de anomalías esqueléticas o cardiovasculares sistémicas, y los síntomas oculares aparecen solos, lo que es un punto de diferenciación importante con el síndrome de Marfan.
Las mutaciones en el gen ADAMTSL4 se conocen como la segunda causa más común de ectopia lentis aislada después de las mutaciones en FBN11). En un estudio de cohorte chino (175 casos), se detectaron mutaciones en ADAMTSL4 en el 19.2% de los casos de ectopia lentis aislada1).
Se desconoce la prevalencia exacta, pero estudios de cohorte en todo el mundo han reportado casos en diversos grupos étnicos. Mutaciones patogénicas específicas aparecen con alta frecuencia dentro de poblaciones étnicas debido a efectos fundadores.
Las mutaciones fundadoras representativas y sus frecuencias se muestran a continuación.
c.767_786del (deleción de 20 bases en el exón 6): Más frecuente en poblaciones europeas. En Noruega, la frecuencia de homocigotos se estima en 1:16,0002)
c.2663G>A (judíos de Bujará): frecuencia de portadores 1:48, frecuencia estimada de luxación congénita bilateral del cristalino de aproximadamente 1:9,0001)
c.767_786del (Amish-menonita de Ohio): frecuencia de portadores 1:542)
Q¿La enfermedad ocular relacionada con ADAMTSL4 no se asocia con enfermedad sistémica?
A
En principio, solo se presentan síntomas oculares y no se observan anomalías esqueléticas o cardiovasculares sistémicas. Sin embargo, se han reportado tres casos de asociación con craneosinostosis y, aunque es raro, no se ha descartado por completo la posibilidad de afectación esquelética sistémica. A diferencia del síndrome de Marfan, no es necesaria una visita regular al cardiólogo.
Los pacientes con enfermedad ocular relacionada con ADAMTSL4 generalmente se presentan en la primera infancia (mediana de edad al diagnóstico de 2 a 3 años) con los siguientes síntomas1).
Disminución de la visión o retraso en el desarrollo visual: A menudo notado por los padres en bebés y niños pequeños
Miopía alta: Error refractivo debido a esferofaquia y alargamiento axial
Diplopía monocular: Ocurre cuando el cristalino ocupa parcialmente el área pupilar
Estrabismo: En lactantes, se manifiesta por diferencias en el desarrollo visual entre ambos ojos.
Dificultad para leer y trabajar de cerca: Puede observarse en niños en edad escolar.
En casos iniciales o leves, puede ser asintomático y descubrirse incidentalmente durante la corrección refractiva.
Los hallazgos del segmento anterior varían de leves a graves y pueden ser asimétricos entre ambos ojos.
Cristalino y Zónula
Luxación del cristalino: La dirección del desplazamiento es variable. A diferencia de la homocistinuria (inferonasal) o el síndrome de Marfan (superotemporal), no muestra una dirección constante.
Zónulas alargadas: A diferencia de los defectos zonulares en la homocistinuria, las zónulas debilitadas se rompen característicamente en la porción media.
Microesferofaquia: La pérdida de tracción zonular hace que el cristalino se vuelva esférico, causando miopía alta.
Facodonesis: El cristalino tiembla durante los movimientos oculares.
Iris y Segmento Anterior
Corectopia: Desplazamiento del iris y la pupila. Una característica del fenotipo de luxación cristalino-pupilar.
Membrana pupilar persistente (persistent pupillary membrane): Se observa con frecuencia en casos de luxación del cristalino-pupila.
Defectos de transiluminación del iris (iris transillumination defects): Defectos de pigmento visibles en la transiluminación del iris.
Fallo de midriasis: Observado en casos de luxación del cristalino-pupila.
Los hallazgos del segmento posterior son relativamente raros, pero las complicaciones importantes incluyen las siguientes.
Alargamiento de la longitud axial: La longitud axial media en 9 pacientes con luxación aislada del cristalino fue de 27.54 mm (normal 20–23 mm), mostrando un alargamiento marcado.
Degeneración en empalizada (lattice degeneration): Ocurre en la retina periférica asociada con miopía alta2)
Elevación de la presión intraocular y glaucoma: Secundario a luxación del cristalino, cambios postoperatorios, anomalías del ángulo, etc.
Desprendimiento de retina: El alargamiento de la longitud axial y la degeneración en empalizada son factores de riesgo2)
Q¿Qué problemas puede causar el alargamiento de la longitud axial?
A
El alargamiento de la longitud axial no solo causa directamente miopía alta, sino que también aumenta el riesgo de desprendimiento de retina a través de la degeneración en empalizada y el adelgazamiento retiniano. Se ha reportado una mayor frecuencia de desprendimiento de retina en pacientes con mutaciones en ADAMTSL4 en comparación con la población general, por lo que es importante realizar exámenes de fondo de ojo con dilatación pupilar de forma regular2).
El gen ADAMTSL4 se encuentra en el cromosoma 1 en 1q21.2 y contiene 17 exones codificantes. El patrón de herencia de las variantes patogénicas es autosómico recesivo (AR), y ambos padres son portadores heterocigotos asintomáticos.
Hasta la fecha, se han reportado más de 13 mutaciones patogénicas. Los tipos de mutaciones incluyen los siguientes.
Mutaciones de cambio de marco y mutaciones sin sentido: Producen un codón de terminación prematuro, generando una proteína ADAMTSL4 truncada.
Mutaciones de sentido erróneo: c.2237G>A (p.Arg746His), c.2594G>A (p.Arg865His), c.2663G>A (p.Arg888His), etc.
La mutación más común es una deleción de 20 pares de bases en el exón 6 (c.767_786del), que representa el 58% de los casos conocidos en poblaciones europeas 2). En la cohorte china de Guo et al., el 87.5% de las mutaciones de ADAMTSL4 fueron mutaciones heterocigotas compuestas 1).
Los portadores heterocigotos no desarrollan luxación del cristalino; se requiere la pérdida de función en ambos alelos (homocigoto o heterocigoto compuesto) para la aparición.
QSi un niño está afectado, ¿también deben hacerse pruebas los hermanos?
A
Debido a que se trata de un trastorno autosómico recesivo, los hermanos nacidos de los mismos padres que un niño afectado tienen un 25% de probabilidad de tener la misma mutación. Las pruebas genéticas pueden identificar a hermanos que son homocigotos o heterocigotos compuestos para la mutación, incluso si son asintomáticos. El diagnóstico temprano permite iniciar el tratamiento de la ambliopía en el momento adecuado, mejorando el pronóstico visual.
El diagnóstico se realiza combinando la historia clínica, los antecedentes familiares y un examen oftalmológico detallado. Se requieren las siguientes pruebas.
Examen de fondo de ojo (bajo dilatación): Descartar anomalías del segmento posterior (degeneración en panal, desprendimiento de retina, cambios en el epitelio pigmentario de la retina).
Medición de la longitud axial y la refracción: Evaluar la miopía alta.
Medición de la presión intraocular: Confirmar la comorbilidad del glaucoma (los valores medidos pueden estar sobreestimados debido al aumento del grosor corneal central).
Microscopía ultrasónica biomicroscópica (UBM): Útil para confirmar la luxación del cristalino, especialmente para evaluar la luxación hacia la cámara anterior2).
Evaluación sistémica: Evaluación de los sistemas cardiovascular y esquelético (para descartar otras enfermedades)
El diagnóstico definitivo requiere pruebas genéticas para identificar variantes patogénicas de ADAMTSL4. Las siguientes estrategias de prueba están disponibles.
Análisis de mutaciones dirigidas: Rentable en poblaciones específicas con efecto fundador conocido
Prueba de un solo gen o panel multigénico: Cuando la sospecha clínica es alta
Secuenciación del exoma completo (WES) o secuenciación del genoma completo: Cuando el panel no es concluyente
Los paneles de secuenciación de nueva generación (NGS) que incluyen múltiples genes implicados en la ectopia lentis tienen una alta tasa de diagnóstico; en un estudio de 24 casos, se identificó una causa genética en el 67% (16/24) 1). Se ha informado que la combinación de pruebas genéticas con datos clínicos aumenta la tasa de diagnóstico del 19.43% al 40.57% 1).
Tras la confirmación en el probando, se recomienda realizar pruebas en cascada a los familiares.
Es importante diferenciar de enfermedades hereditarias que tienen como característica principal la ectopia lentis. A continuación se muestra una comparación de las tres enfermedades principales.
El síndrome de Marfan, al igual que las mutaciones de ADAMTSL4, se basa en una disfunción de la fibrilina-1, pero se diferencia en que es autosómico dominante, el 75% de los pacientes tiene un padre afectado y se acompaña de anomalías sistémicas cardiovasculares y esqueléticas. En la homocistinuria, la elevación de la homocisteína plasmática causa un defecto en la formación temprana de las zónulas, que resultan ausentes o en restos cortos y desorganizados, lo que se puede diferenciar de las mutaciones de ADAMTSL4 mediante la lámpara de hendidura, donde las zónulas están alargadas y se rompen en la parte media.
En casos leves, no se realiza cirugía y se prioriza el manejo óptico y el tratamiento de la ambliopía.
Corrección refractiva con gafas: Si el grado de luxación del cristalino es leve y la agudeza visual corregida es buena, se recomienda observación.
Corrección refractiva con lentes de contacto: Para afaquia o errores refractivos altos.
Tratamiento de la ambliopía (oclusión del ojo sano): Es una prioridad en niños con desarrollo visual en curso. El inicio temprano es importante en casos con diferencia interocular marcada.
Midriáticos: Tratamiento de urgencia para el bloqueo pupilar debido a luxación del cristalino a la cámara anterior (los mióticos están contraindicados).
En casos avanzados, se produce astigmatismo irregular difícil de corregir con refracción, por lo que es esencial el seguimiento.
Discapacidad visual por desplazamiento o deformación del cristalino (corrección refractiva difícil)
Progresión del desplazamiento del cristalino
Ataque de glaucoma
Extracción del cristalino
Lensectomía y vitrectomía anterior: Procedimiento quirúrgico común. Se extirpan el cristalino y el vítreo anterior juntos.
Vitrectomía pars plana (VPP) + lensectomía: Procedimiento realizado por un cirujano de vítreo. Tiene la ventaja de permitir el tratamiento con endoláser simultáneo para la degeneración en empalizada asociada2).
Lente intraocular (LIO)
Fijación secundaria de lente intraocular con sutura: Cuando no hay suficiente soporte capsular, se utiliza un lente intraocular fijado a la esclera. Se ha reportado la fijación con sutura de PTFE 8-02).
Decisión según la edad: En niños pequeños, se deja el ojo afáquico y se considera la implantación secundaria de LIO más adelante. En adultos jóvenes, la colocación primaria de LIO es una opción2).
En una serie de 4 casos reportada por Chiang et al., la agudeza visual postoperatoria en los casos quirúrgicos (3 casos) fue buena, de 20/20 a 20/60 en el ojo no ambliope2). En un caso asintomático (1 caso), se mantuvo una agudeza visual de 20/25 solo con observación2).
Se requiere un seguimiento a largo plazo después de la cirugía, con monitoreo continuo de complicaciones como glaucoma y desprendimiento de retina. Es especialmente importante continuar el tratamiento de la ambliopía y la corrección refractiva después de la cirugía.
Q¿Es necesario el seguimiento regular después de la cirugía?
A
El seguimiento regular después de la cirugía es indispensable. En niños, se requiere continuar con el tratamiento de la ambliopía, ajustar la corrección refractiva y controlar la presión intraocular. A largo plazo, también es importante la vigilancia de complicaciones como glaucoma, desprendimiento de retina y desplazamiento del lente intraocular2). Se recomienda un manejo oftalmológico de por vida.
La familia ADAMTS (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina) incluye 19 metaloproteasas y 7 glicoproteínas similares a ADAMTS (ADAMTSL). ADAMTSL4 es una glicoproteína que carece de dominio proteasa y se secreta a la matriz extracelular (MEC), expresándose en el cuerpo ciliar, la coroides y el epitelio pigmentario de la retina dentro del ojo 1).
Interacción con la fibrilina-1: ADAMTSL4 promueve la secreción, el ensamblaje y la formación de microfibrillas de fibrilina-1. Experimentos de cultivo celular han confirmado que la presencia de ADAMTSL4 aumenta el área de depósito y la intensidad de la señal de inmunofluorescencia de la fibrilina-11).
Debilitamiento de las zónulas y luxación del cristalino
Las zónulas de Zinn (zónulas ciliares) del ojo son un anillo de fibras extracelulares compuesto principalmente por microfibrillas de fibrilina, y tienen la función de suspender el cristalino dentro de la fosa del cristalino. Se cree que las mutaciones de ADAMTSL4 provocan la siguiente cadena de eventos.
Pérdida de función de la proteína ADAMTSL4
Alteración del ensamblaje de las microfibrillas de fibrilina-1
Reducción de la resistencia mecánica de las zónulas
Estiramiento y rotura en la porción media de las zónulas
Subluxación del cristalino (luxación del cristalino)
En la homocistinuria, las zónulas son deficientes debido a un trastorno en la formación inicial, mientras que en esta enfermedad, las zónulas formadas se rompen por insuficiente resistencia a la tracción, una patología diferente.
En un experimento con ratones de Collin et al. (ratones knockout Adamtsl4-/-), se observó desprendimiento de las zónulas del cristalino y desdiferenciación del epitelio pigmentario de la retina, y la gravedad del fenotipo del epitelio pigmentario de la retina se correlacionó con el alargamiento de la longitud axial1).
Cuando el cristalino se libera de la tracción zonular, se vuelve más esférico (esferofaquia), causando miopía alta inducida por el cristalino. El desenfoque debido a la dislocación del cristalino promueve el alargamiento axial, formando un círculo vicioso que conduce a errores refractivos adicionales. Durante este proceso, la forma irregular del cristalino también induce astigmatismo alto.
El mecanismo patológico de la deformación del iris observada en el fenotipo de dislocación del cristalino-pupilar sigue siendo en gran parte desconocido, pero la aparición frecuente de membrana pupilar persistente sugiere un componente de anomalía del desarrollo congénito.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en etapa de investigación)
Las estrategias diagnósticas que combinan paneles de secuenciación de próxima generación con datos clínicos están avanzando.
Chen TH y colaboradores informaron que, en una cohorte china (175 casos), una estrategia diagnóstica que combina resultados genéticos con datos clínicos aumentó la tasa de diagnóstico del 19.43% al 40.57% 1). La secuenciación de próxima generación basada en paneles se destaca como un método para realizar diagnósticos genéticos de alta precisión incluso en fenotipos complejos.
Cribado en Poblaciones Específicas y Estudios de Efecto Fundador
Una serie de casos en la comunidad Amish-Menonita de Ohio sugiere un efecto fundador para la ectopia lentis relacionada con ADAMTSL4 en esta población 2). El análisis de cinco familias noruegas indica que la mutación c.767_786del se remonta a un ancestro común de más de 150 generaciones (más de 4000 años) 2), y se discute la utilidad del cribado genético poblacional.
Chiang y colaboradores estimaron la frecuencia de portadores en la comunidad Amish-Menonita de Ohio en 1:54 e informaron la importancia clínica del efecto fundador en los patrones de diagnóstico y manejo de la ectopia lentis aislada en esta población 2).
Optimización del Momento y la Técnica Quirúrgica para la Implantación Secundaria de Lentes Intraoculares
La edad óptima para la implantación secundaria de lentes intraoculares en niños sigue siendo objeto de debate. También continúa la investigación sobre la selección de lentes intraoculares en casos con soporte zonular insuficiente.
En el informe de Chiang et al., se adoptó un enfoque quirúrgico dependiente de la edad: los casos más jóvenes (2 y 7 años) se dejaron afáquicos, mientras que un caso adulto joven (17 años) recibió un lente intraocular secundario con fijación escleral (sutura de Gore-Tex 8-0)2). Se ha señalado que la fijación intraescleral sin sutura puede no recomendarse en pacientes muy jóvenes debido a consideraciones sobre el desarrollo escleral.
La vía de formación de microfibrillas de fibrilina asociada con la función de ADAMTSL4 se está estudiando como un objetivo para futuras terapias de reemplazo génico o terapia molecular dirigida, pero aún quedan muchos desafíos para la aplicación clínica en humanos.
Wei H, Meng X, Qin H, Li X. A novel ADAMTSL4 compound heterozygous mutation in isolated ectopia lentis: a case report and review of the literature. Journal of medical case reports. 2023;17(1):532. doi:10.1186/s13256-023-04272-7. PMID:38146062; PMCID:PMC10750424.
Chiang T, Kloosterboer A, Örge F, Sobol W, Echegaray JJ. Autosomal Recessive ADAMTSL4-Related Isolated Ectopia Lentis in the Ohio Old Order Amish and Mennonite Communities. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(4):442-451. doi:10.1177/24741264241249024. PMID:39148561; PMCID:PMC11323518.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. . 1993. PMID: 22338190.
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